Как изменить дозу тироксина при увеличении ттг

Синтетически приготовленная натриевая соль левотиреоидного тироксина (Т4) является препаратом первого выбора для лечения первичного и вторичного гипотиреоза, независимо от его причины, в любой возрастной группе. 

Особенности приема левотироксина натрия

Синтетически полученный левотироксин натрия (L-T4), принимаемый перорально, является стандартным лечением как первичного, так и вторичного гипотиреоза, независимо от его причины, на различных этапах жизни, таких как беременность, неонатальный период, детство, во всех возрастных группах, также у пожилых людей с сопутствующими заболеваниями. 

Сухие препараты щитовидной железы, трийодтиронин или комбинированный тироксин с трийодтиронином не рекомендуются рядом научных обществ, включая ETA (Европейская тироидная ассоциация), ATA (Американская тироидная ассоциация) и AACE (Американская ассоциация клинических эндокринологов).

Всасывание тироксина — почему нужно соблюдать условия приема препарата

Препараты тироксина всасываются в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, из которых 21% — в двенадцатиперстной кишке, 45% — в верхнем отделе тонкой кишки и 34% — в нижнем отделе тонкой кишки, что приводит к максимальному увеличению концентрации тироксина в сыворотке крови через 2-4 часа.

Период полувыведения гормона составляет 7 дней, поэтому стабильный уровень тироксина достигается при ежедневном введении. Степень абсорбции таблетированного препарата зависит от pH желудка. Пост увеличивает степень абсорбции, тогда как прием пищи и некоторые лекарства, а также синдромы мальабсорбции ухудшают ее. 

При приеме натощак абсорбируется 70-80% введенной дозы. Считается, что использование желатиновых капсул и капель может обеспечить 100% всасывание, поскольку в этой форме оно не зависит от pH желудочного сока. Единичные сообщения указывают на улучшение всасывания тироксина при одновременном приеме 500 мг витамина С по неизвестному механизму, возможно, зависящему от повышенной растворимости таблетки в желудке. Биодоступность препаратов тироксина, особенно дженериков, варьируется.

Цель лечения

Целью лечения тироксином является достижение клинического и биохимического эутиреоза, контролируемого по достижению желаемой концентрации ТТГ, и избежание передозировки. Лечение предотвратит прогрессирование гипотиреоза с риском гипометаболической комы (микседемной комы), улучшает качество жизни, снижает риск сердечно-сосудистых осложнений, нарушений менструального цикла и улучшает фертильность. Лечение беременной предотвращает акушерские осложнения и обеспечивает правильное развитие ЦНС ребенка. Лечение детей предотвращает неврологические и соматические осложнения. 

Недостаточная доза тироксина приводит к стойким симптомам гипотиреоза, повышению уровня холестерина и холестерина ЛПНП, когнитивным нарушениям, повышению диастолического артериального давления, увеличению веса, повышенному риску ишемической болезни сердца, фибрилляции предсердий, сердечной недостаточности и сердечно-сосудистой смертности. 

Передозировка тироксином приводит к появлению симптомов гипертиреоза, сердечно-сосудистых заболеваний, включая фибрилляцию предсердий и остеопороз с повышенным риском переломов.

• Преимущества лечения явного гипотиреоза достигаются в любом возрасте. 
• Преимущества лечения субклинического гипотиреоза зависят от возраста — они наиболее выражены у молодых людей в период деторождения. 
• Лечение после 60 лет не улучшает качество жизни и не снижает смертность от сердечно-сосудистых заболеваний. 
• У детей лечение субклинического гипотиреоза остается спорным, в большинстве рекомендаций указывается, что лечение случаев с концентрацией ТТГ 5-10 мЕд / л не является необходимым и не улучшает психомоторные и соматические параметры ребенка. Однако это необходимо в случае концентрации ТТГ> 10 мЕд / л.

Беременным женщинам также требуется лечение в субклинической фазе гипотиреоза.

Принципы лечения тироксином

Лечение тироксином может быть начато на основе полной дозы, полученной с момента начала лечения, или с титрования дозы. 

• У новорожденных и беременных женщин, как правило, назначают полную дозу, это также может применяться к молодым людям с кратковременным гипотиреозом. 
• Пациентам старше 50-60 лет рекомендуется постепенное введение препарата. 
• Новорожденным первоначально вводят 10-15 мкг / кг / день без риска неблагоприятного воздействия на развитие костей. 

Сосуществование недостаточности коры надпочечников требует сначала поставки стероидного заместителя, а затем гормонов щитовидной железы.

Доза тироксина, необходимая для выздоровления, зависит от ряда факторов:

• Причины гипотиреоза — более высокая доза в случае атирии по сравнению с пациентами, у которых еще осталась собственная щитовидная железа;
• Тяжесть гипотиреоза — более высокая доза при явном, чем субклиническом гипотиреозе;
• Возраст — более низкая доза в пожилом возрасте из-за более низкого метаболизма Т4;
• Пол — более низкая доза у мужчин, чем у женщин в пременопаузе;
• Масса тела — хороший параметр для оценки начальной дозы (начало терапии), для молодых людей полная замещающая доза: 1,6-1,8 мкг / кг / сут, доза подавления: 2-2,5 мкг / кг / сут.;
• Безжировая масса тела — лучший параметр для оценки необходимой дозы;
• Активность дейодиназы — снижается у пожилых людей, страдающих ожирением, при хронических и острых заболеваниях, повышается в опухолях, содержащих дейодиназы, например, при гемангиоме;
• Полиморфизм дейодиназы — приводит к необходимости увеличения дозы;
• Беременность — увеличение дозы на 50%, что соответствует примерно 2-2,4 мкг / кг / сут.;
• Прием пищи и лекарств.

Следует понимать, что поступление тироксина не является точной имитацией физиологии, а ТТГ не является идеальным маркером тканевого эутиреоза. Это особенно верно для пациентов после тотальной тиреоидэктомии — органа, являющегося источником как тироксина (Т4), так и трийодтиронина (Т3). 

Щитовидная железа вырабатывает тироксин и трийодтиронин в молярном соотношении 15: 1. У нас нет сложных препаратов, имитирующих физиологическую секрецию. Доступные препараты Т3 с периодом полувыведения 1 день рекомендуются пациентам с дифференцированным раком щитовидной железы в течение короткого времени после отмены тироксина, чтобы обеспечить более короткий перерыв в дефиците гормонов щитовидной железы и при лечении гипометаболической комы.

Полиморфизм генов дейодиназы 2 типа или транспортеров тироидных гормонов может снизить доступность метаболически активного трийодтиронина в тканях. Молекулярные тесты обнаруживают эти нарушения, но в настоящее время они не рекомендуются в клинической практике из-за ограниченной доступности и возможности других факторов, влияющих на внутриклеточные концентрации гормонов щитовидной железы. 

Однако следует отметить, что определенная группа пациентов получит пользу от комбинации тироксин + трийодтиронин. В комплексном препарате должно поддерживаться соответствующее молярное соотношение Т4 к Т3, препарат трийодтиронина должен характеризоваться длительным периодом полувыведения, с медленно высвобождающимся активным веществом, без риска быстрых изменений концентрации трийодтиронина в сыворотке. 

По мнению многих обществ, включая AACE, ATA и ETA, В настоящее время комбинированное лечение противопоказано беременным, а также пациентам с сердечной аритмией и сердечной недостаточностью. Оно приемлемо для пациентов со стойкими симптомами гипотиреоза, несмотря на биохимический эутиреоз, для улучшения качества жизни. 

Этот вид терапии может быть назначен в исключительных случаях квалифицированными специалистами, которые внимательно следят за лечением с возможностью выявления и предотвращения побочных эффектов. 

Тканевые биомаркеры, зависящие от действия гормонов щитовидной железы, таких как холестерин, креатинкиназа, SHBG, также могут указывать на метаболический контроль. Следует помнить, что эти параметры недостаточно чувствительны и специфичны, поэтому их нельзя рекомендовать в повседневной клинической практике.

Стандартным является ежедневное утреннее введение тироксина натощак за 30-60 минут до завтрака, альтернативный вариант — ежедневный прием в течение 3-4 часов после ужина. У не сотрудничающих пациентов успешные результаты также достигаются после введения необходимой полной еженедельной дозы один раз в неделю или разделенной на две дозы, вводимые дважды в неделю.

Еженедельный прием не рекомендуется пациентам с ишемической болезнью сердца из-за преходящего сверхфизиологического повышения концентрации гормонов щитовидной железы в течение 1-2 дней после приема. 

При нарушении абсорбции возможно еженедельное внутримышечное введение в дозе, сниженной до 70% от пероральной. При парентеральном снижении дозы учитывается принцип неполного всасывания препарата из желудочно-кишечного тракта.

Мониторинг лечения

Мониторинг лечения тироксином первичного гипотиреоза возможен путем оценки концентрации ТТГ, а у пациентов с вторичным гипотиреозом — путем тестирования концентрации fT4. Только у детей с врожденным первичным гипотиреозом также необходимо проверить концентрацию Т4, которая должна быть в верхнем диапазоне нормы или в верхней половине нормы. Это состояние должно быть достигнуто через 2-4 недели после начала лечения, а затем следует контролировать уровни ТТГ и fT4 каждые 1-2 месяца в течение первого года жизни. 

Обычно ТТГ оценивается через 4-8 недель после начала лечения и каждые 6-12 месяцев после его достижения. Во время беременности требуется ежемесячная проверка ТТГ.

Подсчитано, что 10% должным образом леченных пациентов не достигают удовлетворительного улучшения качества жизни, несмотря на метаболический контроль.

Эталонные значения ТТГ в зависимости от возраста и терапевтических показаний приведены в таблице 1.

Таблица 1. Желаемые уровни ТТГ у пациентов, получавших тироксин

Повышенный уровень ТТГ у пациентов, получавших тироксин

Поддержание высокого уровня ТТГ, несмотря на лечение тироксином, может быть связано с:

• Отсутствием сотрудничества, пропуском приема таблеток каждый день (касается 30-80% пациентов с подтвержденным повышенным уровнем ТТГ во время лечения).
• Неправильной дозой или способом введения.
• Мальабсорбцией из-за целиакии, непереносимости лактозы, атрофического гастрита, инфекции Helicobacter pylori, кишечных инфекций, включая лямблии, чрезмерного роста бактерий тонкого кишечника, заболеваний печени, таких как цирроз, застойная печеночная недостаточность, недостаточность поджелудочной железы, хирургическое вмешательство в кишечник, приводящее к укорочению кишечника, прием лекарств, которые мешают всасыванию тироксина, таких как кальций, железо, ингибиторы протонной помпы, ингибиторы H 2.
• Увеличением оборота или выведения тироксина.
• Наличием п / тел, мешающих определению ТТГ, вызывающих ложно высокую концентрацию ТТГ.
• Сосуществованием устойчивости к гормонам щитовидной железы.
• Сосуществованием надпочечниковой недостаточности.

Оценка абсорбции тироксина из желудочно-кишечного тракта может быть выполнена на основе теста, состоящего из однократного введения 1000 мкг Т4 натощак и теста fT4 через 2, 4 и 6 часов. Если пик концентрации ожидается через 2 часа и должен быть выше верхнего предела нормы, значение ниже 20 пмоль / л следует оценивать как мальабсорбцию — мальабсорбцию или очевидную мальабсорбцию — псевдомалабсорбцию. 

В тест можно добавить парацетамол — препарат, у которого механизм абсорбции отличается от механизма абсорбции тироксина. Он заключается в одновременном приеме 1000 мкг тироксина и 1000 мг парацетамола с оценкой концентрации fT4 и парацетамола в крови как перед исследованием, так и на 1-м, 2-м, 3-м и 4-м часах теста. 

Доказательством приема парацетамола является наличие препарата в сыворотке крови, а доказательством приема и абсорбции тироксина — повышение концентрации fT4.

Синдром Вильсона

Доктор Деннис Уилсон из Флориды предложил использовать трийодтиронин у пациентов с такими клиническими симптомами гипотиреоза, как усталость, задержка воды, увеличение веса, сухость кожи и ломкость ногтей, депрессия, потеря памяти, боли в мышцах и суставах, гипогликемия, запор, синдром кишечника. раздражительность и хроническая усталость, температура тела 36,6 ° C (97,8 ° F) или ниже при нормальном уровне ТТГ и гормонов щитовидной железы. 

Он объяснил это тканевым дефицитом трийодтиронина и назвал это состояние синдромом Вильсона. В связи с потенциальным риском неблагоприятного воздействия таких процедур на кости и сердце, а также с возможностью отсрочить диагностику другой причины вышеупомянутых заболеваний, ATA в 2005 г. опубликовала заявление об отсутствии существенных оснований для диагностики синдрома Вильсона.

Лечение гормонами щитовидной железы — это всегда сложный вопрос

Есть много доказательств того, что ТТГ не является идеальным маркером метаболического контроля, и у некоторых пациентов лечения одним тироксином недостаточно. Особенно это относится к пациентам после полной тиреоидэктомии или с полиморфизмом дейодиназной активности. 

Комбинирование Т4 с Т3 в соответствующем молярном соотношении имитирует физиологию, учитывая потребность в трийодтиронине в форме препарата длительного действия с медленным высвобождением. Но единого мнения о лечении субклинического гипотиреоза у детей на этот счет нет. 

Есть сомнения относительно лечения синдрома низкого Т3 препаратами трийодтиронина. Роль тироксина в лечении узлового зоба рассматривается с учетом данных, показывающих взаимосвязь между повышенной концентрацией ТТГ и возникновением рака щитовидной железы. 

Хорошей возможностью для пациентов с раком щитовидной железы может быть использование аналогов гормонов щитовидной железы, способных подавлять ТТГ, не оказывая влияния на сердечно-сосудистую систему и кости. Аналогичным образом для лечения гиперхолестеринемии без риска неблагоприятных сердечно-сосудистых и костных эффектов могут применяться аналоги гормонов щитовидной железы с селективной активностью агонистов печеночных рецепторов, например эпротиром.

Выводы

Хотя здоровая щитовидная железа является источником как тироксина, так и трийодтиронина, препараты трийодтиронина или комбинированный тироксин с трийодтиронином не рекомендуются. Трийодтиронин рекомендуется только пациентам с дифференцированным раком щитовидной железы, краткосрочным курсом после отмены тироксина и при лечении гипометаболической комы. 

Цель лечения тироксином — достижение клинического и биохимического эутиреоза. ТТГ — удобный параметр для диагностики и мониторинга лечения, за исключением таких состояний, как центральный гипотиреоз, лекарственное обеспечение (глюкокортикоиды, дофамин), наличие антител к ТТГ, ранняя беременность, надпочечниковая недостаточность (возможно повышение ТТГ). 

Доза препарата зависит от ряда факторов, включая причину и тяжесть гипотиреоза, возраст, вес и сопутствующие заболевания. Стандартным является ежедневный прием препарата натощак за 30-60 минут до завтрака, альтернативный вариант — ежедневный прием через 3-4 часа после ужина. 

Успешные результаты также достигаются, когда полную еженедельную дозу вводят один раз в неделю или разделяют на две дозы, вводя их два раза в неделю. В случаях нарушения всасывания возможно внутримышечное введение еженедельно. Ежедневное внутривенное введение можно использовать у пациентов с тяжелым гипотиреозом, которых нельзя лечить перорально. 

Оценка абсорбции тироксина из желудочно-кишечного тракта может быть проведена на основе теста, состоящего из однократного введения 1000 мкг Т4 натощак и тестирования fT4 через 2, 4 и 6 часов. Исследование дифференцирует мальабсорбцию от псевдомалабсорбции. Препараты разных фирм не считаются равноценными, поэтому следует избегать изменения препаратов после установления дозы.

Источники

• Jonklaas J, Bianco AC, Bauer AJ et al.: Рекомендации по лечению гипотиреоза, подготовленные Американской тироидной ассоциацией, Целевая группа по замещению тироидных гормонов. Thyroid 2014; 
• Джубиз В., Рамирес В. Влияние витамина С на абсорбцию левотироксина у пациентов с гипотиреозом и гастритом. J Clin Endocrinol Metab 2014;
• Хейс М.Т.: Парентеральное введение тироксина. Thyroid 2007;
• Кемпке Дж .: Лечение мальабсорбции тироксина. J Clin Endocrinol Metab 2015;
• Бионди Б., Вартофски Л.: Лечение гормоном щитовидной железы. Эндокринные обзоры 2015;
• Андерсон Л.: Изолированная мальабсорбция тироксина, леченная внутримышечными инъекциями тироксина. Am J Med Sci 2009;
• Tonjes A: Нарушение энтерального всасывания левотироксина при гипотиреозе, рефрактерном к пероральной терапии, после абляции щитовидной железы по поводу папиллярного рака щитовидной железы: клинический случай и кинетические исследования. Thyroid 2006.

[dcb id=9583]

Памятка пациенту: если Вы принимаете Л-тироксин

Тироксин относится к числу 13 наиболее часто выписываемых препаратов в США. Еще более часто назначается тироксин больным в ряде стран Западной Европы, где вследствие йодного дефицита имеется высокая распространенность заболеваний щитовидной железы. Показанием к применению тироксина является либо обычная заместительная терапия у больных гипотиреозом, либо блокирование секреции тиреотропного гормона (ТТГ) у больных узловым зобом пли после операции по поводу’ рака щитовидной железы.

Гипотиреоз относится к числу распространенных заболеваний: по данным зарубежных авторов, им страдают от 1,5 до 2% женщин и около 0,2% мужчин. Среди лиц старше 60 лет распространенность гипотиреоза еще выше: до 6% женщин и 2,5% мужчин имеют уровень ТТГ, в 2 раза превышающий верхнюю границу нормы. По данным зарубежных исследований, проведенных в зонах без йодного дефицита (Великобритания), узлы щитовидной железы встречаются у 0,8% мужчин и 5% женщин, причем частота узлов увеличивается после 45 лет. В зонах с дефицитом йода в биосфере, к которым относится подавляющая часть территории России, частота узлового зоба у женщин репродуктивного возраста достигает 10% и более. Рак щитовидной железы является наиболее распространенной эндокринной локализацией злокачественных опухолей. В 1984 г. в США было зарегистрировано 10 000 новых случаев рака щитовидной железы.

В течение длительного времени подбор доз тироксина для заместительной и супрессивной терапии носил чисто эмпирический характер и основывался в основном на клинических признаках: динамике массы, пульса, исчезновении явлений микседемы и т. д. В настоящее время существуют объективные методы контроля дозы тироксина.

Интерпретация результатов исследования уровня ТТГ более подробно описана в другой нашей лекции. Можно лишь сожалеть, что определение уровня ТТГ чувствительным методом доступно лишь сравнительно небольшому числу пациентов, живущих в больших городах, где имеются соответствующим образом оборудованные гормональные лаборатории. Целью заместительной терапии является поддержание уровня ТТГ в пределах границ нормы, тогда как супрессивная терапия подразумевает использование избыточной дозы тироксина, подавляющей уровень ТТГ ниже границ нормы, что может сопровождаться появлением более или менее выраженных клинических и лабораторных симптомов тиреотоксикоза. Ниже будет более подробно сказано, что применение избыточных доз тироксина не является полностью безвредным. Вместе с тем ряд зарубежных исследователей продемонстрировали, что до 50% больных гипотиреозом получали избыточную дозу тироксина, о чем свидетельствовал сниженный ниже нормы уровень ТТГ в крови. Клинический опыт терапевтического отделения ЭНЦ РАМН свидетельствует также о том, что в нашей стране значительная часть больных получают неадекватно низкие дозы препарата тироксина, что особенно справедливо для пациентов с узловыми формами зоба. Часто встречаемое на практике назначение 25—50 мкг тироксина больным с узловым зобом (без предварительного определения уровня ТТГ в крови) вряд ли можно назвать целесообразным.

Тиреоидные гормоны и регуляция их секреции, Тироксин (Т₄) и трийодтиронпи (Т₃) содержат в своем составе соответственно 4 и 3 атома йода. Т₄ продуцируется только тканыо железы. В состоянии эушреоза только 20% Т₃ продуцируется в щитовидной железе, а 80% образуется путем монодейодирования Т₄. При этом около 40% Т₄ дейодируется в печени и почках ферментом дейодиназой I типа, относящимся к группе селенопротеинов. Физиологический эффект тиреоидных гормонов осуществляется за счет Т₃, который проникает в ядро клетки, связывается с ядерным рецептором и регулирует транскрипцию генов. Установлено, что в клетках печени, почек, скелетной мускулатуры и сердца действует Т₃, проникающий в цитоплазму, а затем в ядро из плазмы крови. Наряду с этим в клетках гипофиза и ЦНС присутствует фермент дейодиназа II типа, который обеспечивает переход Т₄ в Т₃ непосредственно внутри этих клеток. Таким образом, в периферических тканях действует преимущественно Т₃, а гипофиз и клетки ЦНС чувствительны как к Т₄, так и к Т₃.

Чувствительные методы определения ТТГ в крови. Современные методы иммуноанализа как минимум в 10 раз более чувствительны, чем классические радиопммуиологпческпе методы. Достоинством их является то, что они позволяют с высокой точностью определять низкие концентрации ТТГ и дифференцировать подавленный уровень ТТГ от нормального. Более того, в большинстве случаев отпадает необходимость проведения пробы с тиролиберином (ТРГ), поскольку между базальным уровнем ТТГ и его реакцией на ТРГ существует прямо пропорциональная зависимость. Единственным исключением являются случаи гипотиреоза так называемого «центрального» генеза (поражение на уровне гипофиза и/или ЦНС), при которых уровень ТТГ может быть сниженным, нормальным или даже повышенным. Хотя отдельные фирмы-производители наборов могут давать своп собственные нормы для уровня ТТГ, большинство специалистов сходятся на том, что нормальным следует считать уровень ТТГ 0,5—5,0 мЕД/л. Ниже представлены наиболее частые причины низкого уровня ТТГ в крови.

Заболевания:

• автономная функция щитовидной железы (узловой токсический зоб, субклиническое протекание диффузного токсического зоба);
• тяжелое соматическое заболевание;
• высокий уровень хорионического гонадотропина (I триместр беременности, токсикоз беременных, беременность с пузырным заносом, хорионкарцинома);
• после лечения тиреотоксикоза, безболевого или послеродового тиреоидита;
• «центральный» (вторичный или третичный) гипотиреоз.

Лекарственные средства:

• лечение супрафпзпологическимп дозами тироксина;
• лечение глюкокортикоидами;
• введение дофамина или дофаминергических препаратов (бромокриптина);
• введение соматостатина дли его аналогов (октреотида).

Препараты тироксина. Синтетический тироксин, используемый в ф щмацевтпчсскпх целях, полностью идентичен тироксину, продуцируемому щитовидной железой. Тироксин хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте (более 80%), причем не выявлено различий во всасывании — при эу- и гипотиреозе. Всасывание происходит по всей дайне тонкой кишки. После приема тироксина наибольшая его концентрация (прпмернр 10—15% от исходного уровня) определяется через 3—4 ч и сохраняется более 6 ч. Уровень Т₃ повышается несколько позже, причем на фоне заместительной терапии тироксином концентрация Т₃ сохраняется постоянной. Это представляется важным достринством, поскольку’ при назначении Т₃ уровень его в крови меняется и может быть ответствен за ряд побочных эффектов.

На отечественном рынке представлены препараты тироксина в основном германских фирм («Хеннинг-Берлин», «Бер- лин-Кеми», «Мерк-Дармштадт»). За рубежом тироксин выпускается во множестве дозировок (например, 11 доз от 25 до 300 мкг в таблетке). На нашем рынке чаще встречается тироксин в дозе 100 мкг. Следует, однако, имен, в виду’, что у нас зарегистрированы и закупаются препараты тироксина в дозе 25 и 50 мкг. В нашей практике имелись случаи, когда, больные гипотиреозом были ориентированы врачом на прием 1 таблетки тироксина в день (имелись в виду таблетки, содержащие 100 мкг тироксина). При приеме ими 1 таблетки тироксина с меньшей дозировкой, естественно, нарушалась компенсация гипотиреоза. Поэтому больные обязательно должны быть ориентированы на дозу препарата в микрог- Л раммах.

Иногда встает вопрос о целесообразности использования комбинированных препаратов, содержащих и тироксин, и трийодгиронин в различных соотношениях. На наш взгляд, если для заместительной терапии назначение препарата одного тироксина желательно, то для супрессивной терапии могут быть использованы только препараты одного тироксина. Это ограничивает сферу использования комбинированных препаратов редкими случаями снижения периферической конверсии Т₄ в Т₃.

Факторы, влияющие на дозировку тироксина. Ниже приведены случаи, при которых может измениться потребность организма в тироксине:

Повышение потребности в тироксине

Снижение абсорбции в кишечнике:

заболевания слизистой тонкой кишки (например, спру), после операции еюно-еюнального шунтирования или резекции тонкой кишки, поносы при диабете, цирроз.

Беременность.

Прием препаратов, снижающих абсорбцию:

холестирамин,

сукралфат, ф  окись алюминия,

сульфат железа,

возможно, ловастатин.

Препараты, увеличивающие выведение иеметиболизировии- ного Т₄:

рифампицин,

карбамазепин,

возможно, фенитоин.

Препараты, блокирующие конверсию Т₄ в Т₃:

амиодарон,

дефицит селена.

Снижение потребности в тироксине

Старение (возраст старше 65 лет).

В этих ситуациях следует более внимательно контролировать дозировку препарата с тем, чтобы уровень ТТГ в крови находился в соответствующих пределах.

Во время беременности потребность в тироксине в среднем возрастает на 45%, причем уровень ТТГ следует контролировать не реже 1 раза в 2 мес. Сразу после родов доза ти- * роксина должна быть снижена до таковой до беременности. Больные должны принимать тироксин не ранее чем спустя 3 ч после приема препаратов, которые могут снизить его абсорбцию в кишечнике.

Последствия приема тироксина в супрафизиологической дозе. Даже при отсутствии клинических проявлений избыточные дозы тироксина, блокирующие уровень ТТГ в крови, приводят к изменениям в периферических тканях. Было установлено уменьшение систолических интервалов и увеличение частоты сердцебиений в ночное время, увеличение концентрации в крови печеночных ферментов (аспартат- и aлaиинимииотринсферaзы).

Тиреоидные гормоны увеличивают костный обмен. У женщин, получающих тироксин в супрафизиологической дозе, было обнаружено увеличение концентрации в крови остеокальцина (маркера увеличенного костного метаболизма) и возрастание экскреции с мочой пиридиновых и дезоксипиридиновых специфических маркеров костной резорбции. У женщин в пременопаузе на фоне избыточной дозы тироксина отмечено уменьшение костной массы позвонков, бедра, в костях запястья, что существенно увеличивает риск переломов. Наличие этого осложнения представляет собой большую проблему, поскольку большинство (70%) больных, по- I  думавших супрессивную терапию по поводу узлового зоба

или рака щитовидной железы, — женщины, а лечение подчас длится много лет.

Заместительная терапия при первичном гипотиреозе. У большинства больных первичным гипотиреозом эффективную компенсацию можно получить прн назначении тироксина в дозе около 1,6 мкг на 1 и’ идеальной массы. Потребность, в тироксине у новорожденных (10—15 мкг’ на 1 и массы) и детей (более 2 мкг на 1 кг массы) заметно выше. Вследствие уменьшения метаболизма тиреоидных гормонов потребность их с возрастом снижается.

Причина, вызвавшая гипотиреоз, также влияет на дозу тироксина. Сообщалось, что потребность в тироксине у больных со спонтанным гипотиреозом выше, чем у пациентов после хирургического лечения и приема радиоактивного йода прн диффузном токсическом зобе. Возможно, что это связано с остаточной продукцией гормонов собственной щитовидной железой. Уровень ТТГ при диагностике гипотиреоза также прямо коррелирует с оптимальной заместительной дозой тироксина.

Как уже отмечалось выше, определение уровня ТТГ чувствительным методом является оптимальным для контроля лечения гипотиреоза. При компенсации гипотиреоза уровень ТТГ должен находиться в пределах нормы, т. е. от 0,5 до 5,0 мЕД/л.

У больных моложе 65 лет при отсутствии сердечного заболевания рекомендуется назначение тироксина в дозе 1,6 мкг на 1 кг массы, при значительном ожирении — в расчете на 1 кг идеальной массы. У большинства женщин первоначальная доза будет составлять от 75 до 100 мкг в день, у мужчин — до 150 мкг в день. Препарат можно принимать всей дозой 1 раз в день, обычно утром. На фоне лечения происходит постепенное снижение удювня ТТГ в крови. Первый контроль уровня ТТГ следуют провести не ранее чем через 2 мес от начала лечения. Чем выше был уровень ТТГ до лечения, тем больший срок потребуется для нормализации уровня ТТГ. Если через 4 мес уровень ТТГ не нормализовался при регулярном приеме тироксина, то дозу его можно повысить на 25 мкг. Контроль уровня ТТГ у больных гипотиреозом следуют в идеале проводить не реже 1 раза в нолгода, особенно в первый год лечения, так как на фоне компенсации гипотиреоза метаболический клиренс тироксина может возрасти и дозу препарата потребуется увеличить. Заместительная терапия при первичном гипотиреозе носит, как правило, пожизненный характер.

Большую осторожность следует проявлять у больных с кардиальной патологией и лиц старше 65 лет, у которых также может быть нераспознанное сердечное заболевание. У этой группы больных наиболее вероятны побочные эффекты заместительной терапии тироксином. Известно, что тиреоидные гормоны увеличивают как частоту сердечных сокращений, так и сократимость миокарда. При этом повышается потребность миокарда в кислороде. Ретроспективная оценка назначения тироксина 1503 больным гипотиреозом показала, что у 2% больных (средний возраст 71 год) на фоне лечения впервые развились явления стенокардии. У 38% больных с уже имевшейся стенокардией сердечные симптомы исчезли или уменьшились, не изменились у 45% пациентов и ухудшшшсь у 16% больных.

Лечение тироксином больных с кардиальной патологией и пациентов в возрасте старше 65 лет следует начинать с 25 мкг, увеличивая дозу по 25 мкг каждые 2 мес до нормализации уровня ТТГ. При появлении или усилении кардиальных симптомов доза тироксина, должна быть уменьшена или препарат даже может быть на время отменен. Одновременно следует провести коррекцию кардиальной терапии. Ниже суммированы подходы к заместительной терапии тироксином.

Начальный этап заместительной терапии у больных гипотиреозом

Больные без кардиальной патологии моложе 65 лет

Доза тироксина назначается из расчета 1,6 мкг на 1 кг идеальной массы.

Ориентировочная начальная доза: женщины — 75— 100 мкг/сут, мужчины —100—150 мкг/сут.

Больные с кардиальной патологией и/или старше 65 лет Начальная доза 25 мкг в день.

Увеличивать дозу на 25 мкг с интервалом 2 мес до нормализации уровня ТТГ в крови.

Прн появлении или усилении проявлений кардиальных симптомов провести коррекцию кардиальной терапии.

Заместительная терапия при «центральном» гипотиреозе. Эта форма гипотиреоза возникает при поражении гипофиза (вторичный гипотиреоз) н/нли гипоталамуса (третичный гипотиреоз). У некоторых больных вторичным гипотиреозом уровень ТТГ в крови либо находится в пределах нормы, либо парадоксально повышен, что связывают с секрецией иммунореактивного, но биологически неактивного ТТГ. При вторичном гипотиреозе следует исключить также наличие надпочечниковой недостаточности. Прн существовании таковой следует назначить заместительное лечение глюкокортикоидами, а только затем тироксин. Контроль эффективности лечения следуют проводить, основываясь на уровне свободного Т₄ в крови.

Заместительная терапия при субклиническом гипотиреозе. При субклиническом гипотиреозе имеет место повышение концентрации ТТГ в крови на фоне нормального уровня свободного Т, и Т3. У большинства больных клинические симптомы гипотиреоза отсутствуют. Известно, что между уровнем ТТГ и уровнем свободного Т4 имеется логарифмическая зависимость, в связи с чем даже небольшое снижение концентрации свободного Т4 трансформируется в значительно большее увеличение уровня ТТГ. Таким образом, субклинический гипотиреоз определяется тогда, когда уровень свободного Т4 формально находится в границах нормы. До настоящего времени в литературе не существует единого мнения о необходимости заместительной терапии при субклиническом гипотиреозе. Разумеется, назначение тироксина должно быть обосновано необходимостью компенсации физиологических и биохимических нарушений, которые возникают при снижении продукции тироксина.

Имеется ли при субклиническом гипотиреозе снижение действия тиреоидных гормонов в периферических тканях (кроме гипофиза)? В последнее время были проведены исследования уровня липопротеидов при субклиническом гипотиреозе. Большинство авторов приходят к мнению, что уровень холестерина и триглицеридов у больных субклинпческим гипотиреозом не отличается от такового у здоровых людей. Имеются сообщения и о повышении уровня липидов при этом состоянии. На фоне лечения тироксином и снижения уровня ТТГ до границ нормы было отмечено снижение концентрации в крови липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в среднем на 22% и увеличение уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). При этом на фоне лечения снижались коэффициенты холестерин/ЛПВП и ЛПНП/ ЛПВП, которые коррелируют с риском развития сердечнососудистой патологии. Не было выявлено различий в величине систолических интервалов у больных субклиническим гипотиреозом, получающих тироксин (средняя доза 71 мкг в сутки) или плацебо. Величина систолических интервалов нормализовалась у ряда больных с наиболее выраженными нарушениями. В другом исследовании на фоне приема тироксина у больных субклиническим гипотиреозом на 10% возросли показатели сократительной функции левого желудочка на фоне максимальной физической нагрузки. Не существует единства взглядов на то, являются ли эти данные достаточным обоснованием для назначения тироксина.

Является ли субклинический гипотиреоз начальной стадией явного гипотиреоза? Исследования показали, что ни наличие умеренно повышенного уровня ТТГ (от 6 до 10 мЕД/л), ни определение антитиреоидных антител (к тиреоглобулину или пероксидазе) в крови само по себе не повышает риска развития явного гипотиреоза. У женщин с повышенным уровнем ТТГ и наличием антител риск развития гипотиреоза заметно повышен, в возрасте старше 65 лет гипотиреоз развивается у 80% больных в течение 4 лет. По всей видимости, риск развития гипотиреоза при изолированном повышении уровня ТТГ до 10 мЕД/л невысок.

Таким образом, заместительная терапия при субклиническом гипотиреозе оправдана при уровне ТТГ более 10 мЕД/л или при повышении уровня ТТГ и наличии антитиреоидных антител в крови. Целью лечения должна быть нормализация уровня ТТГ, что, как правило, достигается назначением тироксина в дозе 1 мкг на 1 кг массы в день (суточная доза 50—75 мкг).

Физиологическое обоснование супрессивной терапии. Смысл супрессивной терапии тиреоидными гормонами заключается в том, что на фоне подавления секреции ТТГ снижаются рост и функциональная активность анормальной ткани щитовидной железы, поскольку ТТГ является одним из важнейших ст^гмуляторов пролиферации ткани щитовидной железы. До настоящего времени не известно, необходимо ли достигать одинакового уровня подавления секреции ТТГ при доброкачественных и злокачественных заболеваниях щитовидной железы.

Супрессивная терапия у больных с солитарным узлом. Существуют разноречивые мнения об эффективности супрессивной терапии при узловом зобе. Это связано с крайней негомогенностью включаемых в исследованные группы больных, а также с принадлежностью их к йоддефицитной популяции или нет. Установлено, что у 15—30% больных с солитарным, функционально неактивным узлом размеры его могут уменьшаться на 50% и более без всякого лечения. Имеющиеся данные литературы свидетельствуют как в пользу эффективности супрессивной терапии при солитарном узле щитовидной железы, так и против нее.

Пробное супрессивное лечение тиреоидными гормонами рекомендовано пациентам с солитарным, функционально неактивным узлом, данные- пункционной биопезш которого свидетельствуют о доброкачественном его характере, а базальный уровень ТТГ находится в пределах нормы или несколько повышен.

Женщинам в пременопаузе и мужчинам моложе 60 лет рекомендовано назначение тироксина в дозе 100—150 мкг в день с целью снижения уровня ТТГ менее 0,1 мЕД/л. Из-за возможных побочных действий у женщин в постменопаузе, мужчин старше 60 лет и у пациентов с кардиальной патологией используют меньшие дозы тироксина (100 мкг и менее) с целью снижения уровня ТТГ от 0,1 до 0,3 мЕД/л. Лечение должно продолжаться 1 год, а размеры узла оцениваются либо пальпаторно, либо ультразвуковым методом. Если на фоне лечения отмечается дальнейший рост узла, то лечение тироксином прекращается, проводится повторная пункционная биопсия и решается вопрос о хирургическом лечении. Если не отмечается дальнейшего роста узла или он уменьшается в размерах, то лечение прекращают на 6 мес и вновь продолжают лишь в случае повторного увеличения размеров узла.

Супрессивная терапия при многоузловом нетоксическом зобе (МНЗ). При этом заболевании узлы имеют различную анатомическую картину с участками геморрагий, кистозного перерождения или фиброза. Могут также встречаться участки, с автономной функцией. У части больных размер зоба может спонтанно уменьшиться без лечения. Имеются данные, что на фоне супрессивной терапии тироксином в течение 9 мес уменьшение размеров щитовидной железы более чем на 13% отмечено у 58% больных.

Супрессивная терапия рекомендована больным МНЗ, если базальный уровень ТТГ в крови превышает 1 мЕД/мл. На фоне приема тироксина уровень ТТГ в крови должен находиться в пределах 0,5—1 мЕД/мл. Если на фоне лечения происходит уменьшение размеров зоба или как минимум стабилизация его роста, то лечение тироксином продолжают, периодически контролируя уровень ТТГ в крови. Если на фоне лечения происходит дальнейшее снижение уровня ТТГ, то это может свидетельствовать либо о развитии функциональной автономии железы, либо о передозировке тироксина. В этом случае лечение тироксином следует прервать на 2 мес и вновь исследовать уровень ТТГ. Если уровень ТТГ останется пониженным (менее 1 мЕД/мл), то тироксин более назначать не нужно. Следует более детально обследовать больного, включая пункционную биопсию щитовидной железы, для решения вопроса о хгрургическом лечении. Такую же тактику следует избрать при продолжении роста узла на фоне лечения тироксином. Супрессивная терапия не показана больным МНЗ, если уровень ТТГ составляет 0,5—1 мЕД/л. Это может свидетельствовать об уже развившейся функциональной автономии железы, требующей наблюдения, а впоследствии, как правило, хирургического лечения.

Супрессивная терапия для профилактики рецидива узлового зоба после оперативного лечения. У большинства больных, которым была проведена двусторонняя резекция долей щитовидной железы, развивается гипотиреоз, и они в дальнейшем нуждаются в заместительной терапии. У больных с односторонней резекцией доли назначение тироксина обосновывается необходимостью предотвращения рецидива роста узлов в оставшейся ткани железы. Ряд ретроспективных исследований, в которые было включено 659 больных после операции по поводу узлового зоба с длительностью наблюдения от 5 до 8 лет, показал, что назначение тироксина не снижает частоту рецидивов зоба (частота рецидивов составляла 10% за 8 лет). Однако имеются и данные в пользу профилактического приема тироксина, который уменьшает частоту рецидивов узлового зоба после операции.

Наличие йодного дефицита может быть дополнительным фактором, увеличивающим риск развития послеоперационного рецидгва узлового зоба, субклинического или явного гипотиреоза. В этой связи мы рекомендуем профилактический прием тироксина всем больным с двусторонней резекцией долей щитовидной железы. После односторонней резекции прием тироксина рекомендован тем больным, у которых уровень ТТГ через 2 мес после операции превышает верхнюю границу нормы — 5 мЕД/мл. Остальным больным рекомендовано регулярное (1 раз в 6 мес в течение первого года после операции, затем ежегодно) клиническое и/или ультразвуковое определение объема щитовидной железы и уровня ТТТ в крови. При тенденции к росту этих показателей целесообразно назначение тироксина в супрессивных дозах.

Диффузный нетоксический зоб (ДНЗ) является наиболее распространенной эндокринной патологией. В зонах йодного дефицита частота ДНЗ у детей достаточно велика: от 20 до 40% детей в средней полосе России по данным ультразвукового исследования имеют увеличение объема щитовидной железы, а в предгорных и горных районах, в Западной и Вое- точной Сибири, государствах Центральной Азии частота ДНЗ еще более велика. У взрослых частота диффузного зоба меньше, чем у детей, однако на смену ему приходит повышенная частота узлового зоба, особенно у женщин. В отечественной литературе иногда встречаются рекомендации назначать лечение тироксином детям с эутиреоидным увеличением щитовидной железы. Подобного рода рекомендации также существуют и в зарубежной литературе, особенно в американской и скандинавской. Однако надо иметь в виду, что в силу эффективной йодной профилактики проблемы йодного дефицита в США, Канаде, Великобритании, Австралии, Скандинавских странах не существует. Увеличение щитовидной железы у детей в этих странах встречается менее чем у 5% детей и носит спорадический характер. Причиной зоба, как правило, являются либо наследственные нарушения биосинтеза гормонов в щитовидной железе, либо аутоиммунный тиреоидит. При этих заболеваниях необходимость назначения тироксина вполне обоснованна.

Вместе с тем абсурдно рекомендовать прием тироксина всем детям и подросткам с увеличением щитовидной железы в зоне йодного дефицита. В этих регионах следует проводить программы широкомасштабной йодной профилактики, обзор которых выходит за рамки настоящей публикации.

Какой же тактики должен придерживаться врач в отношении больных с диффузным эутиреоидным увеличением щитовидной железы? С нашей точки зрения, целесообразно рекомендовать этим лицам прием йода из расчета 150— 200 мкг в день. Для этого можно использовать имеющийся в аптечной сети препарат антиструмин (1000 мкг калия йодида в 1 таблетке) в дозе 1 таблетка 1—2 раза в неделю. Разумной альтернативой антпструмину могут послужить импортные поливитаминные препараты, содержащие суточную дозу йода (150 мкг): Уникап, Витрум, Центрум и ряд друтих. Как правило, этих назначений будет достаточно, чтобы предотвратить дальнейший рост зоба и даже достигнуть уменьшения его объема. Лишь при неэффективности приема физиологических доз йода (дальнейшее увеличение объема щитовидной железы) показано назначенце тироксина на срок 6—12 мес.

Отечественным эндокринологам хорошо известен препарат тиреокомб, содержащий, помимо 70 мкг тироксина и 10 мкг трииодтиронпна, 150 мкг йодида калия. Сходный препарат (йодгирокс, 100 мкг тироксина и 100 мкг йодида калия) зарегистрирован в нашей стране фирмой «Мерк-Дар- мштадг». В настоящее время проводятся исследования по сопоставлению эффективности этого препарата с тироксином и йодом в плане лечения лиц с ДНЗ.

Супрессивная терапия при раке щитовилной железы. Дифференцированные формы рака щитовидной железы (папиллярный и фолликулярный) составляют более 90% всех случаев злокачественных новообразований этого органа. Вследствие медленного роста и позднего выявления метастазов больные после хирургического лечения и радийодгера- пии нуждаются в длительном наблюдении. Пациентам назначается лечение высокими дозами тироксина для подавления секреции ТТГ. Необходимость подавления секреции ТТГ обосновывается тем, что в ответ на стимуляцию ТТГ в клетках дифференцированного рака отмечается усиление роста и увеличение активности аденплатциклазы вследствие наличия в них рецепторов ТТГ. Таким образом, ТТГ является фактором роста для оставшихся клеток опухоли щитовидной железы. Ретроспективное исследование установило, что частота рецидива рака щитовидной железы в течение 10 лет у больных, получавших супрессивную терапию тироксином, составляла 17% по сравнению с 34% у больных без лечения.

Супрессивную терапию тиреоидными гормонами следует назначать всем больным дифференцированным раком щитовидной железы после операции. Вместе с тем не исследованной остается степень наиболее эффективного подавления уровня ТТГ. Если иммунометрический метод анализа ТТГ второго поколения имеет чувствительность до 0,1 мЕД/л, то методы анализа третьего поколения имеют чувствительность от 0,01 до 0,05 мЕД/л.

Задачей супрессивной терапии является снижение концентрации ТТГ в крови до уровня менее 0,1 мЕД/л. Для этого используются более высокие дозы тироксина, чем для заместительной терапии: обычно от 2,2 до 2,5 мкг па 1 кг массы в день. Тироксин в такой дозе вызывает явления тиреотоксикоза, в том числе и развитие остеопении. Вместе с тем польза от профилактики рецидива опухоли превышает негативные последствия лечения тироксином. Наиболее высокая частота рецидивов дифференцированного рака щитовидной железы отмечается в течение первых 5 лет после операции. Если больной относится к группе с потенциально низким послеоперационным риском рецидива опухоли (возраст менее 50 лет у женщин и менее 40 лег у мужчин, размер первичной опухоли менее 4 см в диаметре, отсутствие экстра- капсулярного роста), то по прошествии 5 лет супрессивной терапии при отсутствии рецидива опухоли дозу тироксина можно несколько уменьшить. При этом уровень ТТГ в крови должен находиться в пределах 0,1—0,3 мЕД/л. Лечение носит пожизненный характер. У больных с более агрессивными морфологическими типами рака (фолликулярная карцинома, опухоль из клеток Гюртле), а также с наличием метастазов дозировка тироксина не должна снижаться и уровень ТТГ должен оставаться ниже 0,1 мЕД/л (для диагностических тестов второго поколения) или в пределах 0,01—0,1 мЕД/л (при использовании тестов третьего поколения). Эти больные также должны наблюдаться онкологом, специализирующимся в области терапии рака щитовидной железы.

Таким образом, появление и все более широкое внедрение в практику чувствительных методов определения ТТГ позволило более обоснованно контролировать дозировку тироксина для заместительной и супрессивной терапии. Вместе с тем возникает необходимость в более детальных проспективных исследованиях эффективности супрессивной терапии при узловом зобе и раке щитовидной железы, оценке риска и пользы этого терапевтического вмешательства.

Глобальное прогрессирующее старение населения во всем мире, в том числе и в России, сопровождается ростом возрастных патологий и различных заболеваний эндокринной системы. По суммарной частоте встречаемости в популяции заболевания щитовидной железы занимают первое место среди эндокринной патологии, что связано с ухудшением экологической обстановки, увеличением частоты аутоиммунных заболеваний, недостаточным потреблением йода и, несомненно, с улучшением диагностики.

Одним из самых распространенных заболеваний щитовидной железы у лиц пожилого и старческого возраста является гипотиреоз. Гипотиреоз — это синдром, характеризующийся стойким недостатком тиреоидных гормонов в организме или их биологического эффекта на уровне периферических тканей. Гипотиреоз может развиться вследствие поражения самой щитовидной железы (первичный гипотиреоз) или системы, регулирующей ее функцию (вторичный — гипофизарный гипотиреоз и третичный — гипоталамический гипотиреоз) или нарушения метаболизма тиреоидных гормонов на уровне периферических тканей (так называемый периферический, тканевой или транспортный гипотиреоз) [1, 2].

У лиц пожилого возраста, как правило, встречается первичный гипотиреоз (более 99% случаев), вызываемый в основном аутоиммунным тиреоидитом или хирургическими вмешательствами на щитовидной железе. Причиной развития первичного гипотиреоза могут быть также недостаточное поступление в организм йода, белка и селена, а также прием различных препаратов с антитиреоидным действием (тиреостатики, йодсодержащие, препараты сульфанилмочевины, препараты лития, интерферон-альфа, нейролептики, транквилизаторы и многие другие). Клинически по степеням тяжести выделяют субклинический и явный гипотиреоз. Субклинический гипотиреоз характеризуется стертым клиническим течением и устанавливается на основании повышения уровня тиреотропного гормона (ТТГ) (в пределах 4–10 мМЕ/л) при нормальном уровне свободного тироксина (св. Т₄). При явном гипотиреозе имеются характерная для гипотиреоза клиническая картина, повышение содержания ТТГ в крови выше 10 мМЕ/л и снижение уровня св. Т₄.

Эпидемиологические исследования указывают на нарастание частоты гипотиреоза с возрастом. Bemben D. и др. выявили у 14,6% женщин и 15,4% мужчин старше 60 лет субклинический гипотиреоз. В Колорадском исследовании, в которое были включены 25 862 человека, повышенный уровень ТТГ был установлен у 9,5% обследованных, при этом распространенность гипотиреоза в зависимости от возраста варьировала от 4% до 21% у женщин и от 3% до 16% у мужчин [3]. Аналогичная тенденция наблюдается и в России. Установлено, что при отсутствии лечения в течение года у 5–15% лиц субклинический гипотиреоз переходит в явный, причем при наличии антитиреоидных антител значительно быстрее (через 4 года у 80% лиц старше 65 лет) [4].

Патогенез гипотиреоза вызван длительным снижением эффекта тиреоидных гормонов на уровне практически всех органов и тканей со снижением скорости всех обменных и окислительных процессов с накоплением гликозамингликанов в соединительной ткани различных органов.

Следует указать на особенности развития гипотиреоза у пожилых лиц, что сказывается на своевременной диагностике заболевания, задерживая назначение адекватной заместительной терапии. Заболевание обычно развивается медленно, постепенно и незаметно, часто симптомы гипотиреоза имеют сходство с обычными признаками старения, могут длительно не распознаваться и протекать под «масками» других заболеваний [4]. Стертость клинической картины, полиморбидность с атипичностью течения и нередко отсутствие жалоб (у 25% лиц при явном и у 35% лиц при субклиническом гипотиреозе по данным Колорадского исследования) являются причиной поздней диагностики заболевания. В связи с особенностями проявления гипотиреоза у пожилых лиц такие больные годами наблюдаются по поводу различных заболеваний: ишемической болезни сердца (ИБС), анемии различного генеза, паркинсонизма, атеросклероза и др. С другой стороны, наличие у 15% популяции типичных, характерных для гипотиреоза жалоб, в состоянии эутиреоза (по данным Колорадского исследования) и отсутствие осведомленности практических врачей о влиянии на уровень ТТГ различных лекарств и состояний могут быть причиной гипердиагностики гипотиреоза и необоснованного назначения тиреоидных гормонов.

Проблема лечения гипотиреоза у лиц пожилого и старческого возраста и подбора адекватной дозы тиреоидных гормонов, необходимой для компенсации нарушений метаболизма, а также сохранения высокого качества жизни этих больных, остается одной из актуальных задач тиреодологии. Общие принципы заместительной терапии гипотиреоза сформулированы в международных и отечественных руководствах по эндокринологии и тиреодологии, в монографиях [1–2, 4–5, 8–14]. Цель заместительной терапии первичного гипотиреоза заключается в устранении симптомов гипотиреоза, нормализации и поддержании уровня ТТГ в пределах 0,5–1,5 мМЕ/л и предотвращении развития осложнений.

«Золотым стандартом» для заместительной терапии гипотиреоза считаются препараты левотироксина натрия в индивидуально подобранных адекватных дозах, так как современные синтетические препараты тироксина по сути не отличаются от тироксина человека и позволяют удержать стойкий эутиреоз на фоне их приема 1 раз в сутки. Небольшое увеличение уровня св. Т₄, наблюдаемое через несколько часов после приема тироксина, не имеет клинического значения [1]. Однако в терапии гипотиреоза у пожилых лиц имеются особенности: в отличие от молодых и лиц среднего возраста, которым можно назначить сразу полную заместительную дозу из расчета 1,6–1,8 мкг/кг в сутки, пожилым пациентам с сопутствующими заболеваниями лечение рекомендуют начинать с 12,5–25 мкг левотироксина натрия. В связи со снижением потребности в заместительной терапии с возрастом некоторые пожилые люди могут получать левотироксин натрия менее 1 мкг/кг в сутки.

Следует отметить, что вопрос о целесобразности назначения заместительной терапии тироксином при субклиническом гипотиреозе, особенно у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и аритмиями сердца, остается дискутабельным в связи с большим риском получения осложнений. Большинство зарубежных ученых и эндокринологов [14–18], несмотря на некоторую положительную динамику от применения тироксина при субклиническом гипотиреозе, рекомендуют лишь наблюдение за больными и контроль уровня ТТГ 1–2 раза в год. В то же время Российская ассоциация эндокринологов, исходя из того, что восстановление функции щитовидной железы у пожилых лиц наблюдается реже по сравнению с молодыми и что при субклиническом гипотиреозе, особенно при наличии антител к тирео­идной пероксидазе, имеется поражение различных органов, рекомендует назначение тироксина при стойком субклиническом гипотиреозе, когда при двукратном определении уровень ТТГ находится в пределах 5–10 мМЕ/л. Кроме того, имеются данные, что раннее применение тиреоидных гормонов задерживает переход субклинического гипотиреоза в более тяжелый явный [4]. Следует отметить, что в настоящее время проблема терапии субклинического гипотиреоза у лиц пожилого и старческого возраста находится в стадии изучения в некоторых странах Европы и Северной Америки.

В данной статье мы остановимся на особенностях терапии первичного явного гипотиреоза у пожилых лиц.

Известно, что терапия тиреоидными гормонами в первую очередь сказывается на состоянии сердечно-сосудистой и центральной нервной систем, наиболее чувствительных к изменению концентрации тиреоидных гормонов в крови. Нередко при очередном повышении дозы тироксина для достижения компенсации гипотиреоза у больных пожилого и старческого возраста, страдающих кардиальной патологией, нейроциркуляторной дистонией и другими заболеваниями, появляются жалобы и симптомы, требующие исключения ухудшения работы сердечно-сосудистой системы и препятствующие обеспечению адекватной заместительной терапии.

Цель: оценка результатов и адекватности лечения больных первичным явным гипотиреозом пожилого и старческого возраста для оптимизации заместительной терапии и повышения качества их жизни.

Материалы и методы

Проведена оценка адекватности терапии явного гипотиреоза 544 больных первичным гипотиреозом в возрасте 60–87 лет (средний возраст 64,7 ± 5,8 года) при обращении в Медицинский центр «Профессор» и 112 пациентов, поступивших в эндокринологическое отделение больницы № 46 в «Центре для жителей блокадного Ленинграда» с 2001 по 2011 гг. Давность гипотиреоза у больных составила 2–25 лет. Диагноз явного гипотиреоза у пациентов был установлен общепринятыми лабораторными методами. Все больные получали заместительную терапию Эутироксом или L-Тироксином. В процессе наблюдения у всех больных определяли св. Т₄, ТТГ, холестерин исходно и через 3 и 6 месяцев после первого обращения, однократно — антитела к тиреоглобулину и тиреоидной пероксидазе и УЗИ щитовидной железы. Всем больным выполнялось ЭКГ, эхокардиография и осмотр кардиолога — по показаниям.

Результаты и их обсуждение

Адекватная терапия гипотиреоза у пожилых лиц часто трудная задача. Назначаемые тиреоидные гормоны, оказывая положительное хроно- и инотропное действие на миокард, увеличивая количество катехоламиновых рецепторов в миокарде и их чувствительность, повышают потребность миокарда в кислороде. Это может спровоцировать ухудшение работы сердечно-сосудистой системы вплоть до развития нарушений сердечного ритма и правожелудочковой недостаточности. Поэтому у пожилых больных рекомендуются меньшие дозы тиреоидных гормонов (из расчета 0,9 мкг/кг массы тела), при титрации дозы определение уровня ТТГ и св. Т₄ и контроль ЭКГ — 1 раз в 2 месяца. При наличии ожирения расчет дозы тиреоидных гормонов ведется на 1 кг «идеальной» массы тела. Целью терапии гипотиреоза у пожилых лиц является устранение (если это возможно) всех клинических симптомов гипотиреоза, при этом допускается ведение больных при более высоком уровне ТТГ — 0,5–4,0 мМЕ/л, в отличие от лиц молодого возраста. При невозможности идеально компенсировать гипотиреоз у пожилых уровень ТТГ можно поддержать в пределах 10 мМЕ/л. Тиреоидные гормоны назначаются утром натощак 1 раз в сутки за 30 минут до приема пищи. Причем прием лекарственных препаратов, витаминов и пищи, содержащих соевые продукты, кальций, железо или другие соединения, влияющих на процесс всасывания из желудочно-кишечного тракта, рекомендуется через 4 часа после приема тиреоидных гормонов. Пациентам, получающим подобранную дозу, рекомендуют ежегодно исследовать уровень ТТГ. Ниже мы приводим список ситуаций и лекарственных препаратов, требующих изменения дозы тиреоидных гормонов, из Национального руководства по эндокринологии, 2008 г. (табл. 1).

Противопоказанием к назначению тиреоидных гормонов являются декомпенсированный тиреотоксикоз, нелеченная надпочечниковая недостаточность и острый инфаркт миокарда. Относительные противопоказания включают нарушения ритма сердца, нестабильную стенокардию и миокардиты. При перечисленных состояниях лечение явного гипотиреоза может проводиться только на фоне адекватной терапии сердечной патологии.

Побочные эффекты, как правило, при использовании малых и средних доз тиреоидных гормонов почти не встречаются. Однако при передозировке или слишком быстром увеличении дозы наблюдаются симптомы тиреотоксикоза, а при длительной передозировке — снижение минеральной плотности костной ткани, особенно у женщин в постменопаузе. У больных ИБС тиреоидные гормоны, особенно лиотиронин, могут провоцировать учащение приступов стенокардии, поэтому таким пациентам рекомендуется начинать лечение с малых доз (12,5–25 мкг) и повышение дозы проводить постепенно с интервалом в 6–8 нед под контролем ЭКГ. Известно, что многие лекарственные средства взаимодействуют с тиреоидными гормонами и влияют на функцию щитовидной железы (табл. 1), однако лишь некоторые взаимодействия имеют значение в клинической практике, когда они либо требуют изменить дозу тиреоидных гормонов, либо влияют на интерпретацию результатов диагностических исследований.

При опросе пациентов было установлено, что наши больные получали L-Тироксин или Эутирокс в дозе 25–125 мкг один раз в сутки утром натощак (средняя доза 87,5 ± 2,5 мкг), непостоянно, редко посещали эндокринолога, многие из них самостоятельно меняли дозу тиреоидных гормонов, редко определяли уровень гормонов (1 раз в 1–3 года) и не соблюдали рекомендации эндокринологов.

Нами клинически и лабораторно эутиреоз был установлен у 436 из 656 больных (табл. 2): средний уровень ТТГ у них составил 2,05 ± 0,7 мМЕ/л и св. Т₄ — 14,7 ± 0,3 нмоль/л. У 105 больных был установлен лекарственный тиреотоксикоз (ТТГ ниже 0,3 мМЕ/л), а у 115 лиц гипотиреоз был декомпенсирован: средний уровень ТТГ в этой группе составил 16,4 ± 0,8 мМЕ/л.

Следует отметить, что похожая картина наблюдается и в США (табл. 3). По данным Колорадского исследования лишь 60% больных из 1525 лиц, получающих тиреоидные гормоны, имели эутиреоз. Декомпенсация гипотиреоза, связанная с применением низких доз или отсутствием приема препаратов, имелась у 18% лиц. В то же время у 22% лиц уровень ТТГ был очень низким или не определялся, что указывало на передозировку тироксина [3].

На основании этих данных Cooper D. пришел к выводу, что из 2,6 млн человек старше 60 лет, получающих тиреоидные гормоны в США, у 22% (580 000 лиц) мог быть субклинический и явный гипертиреоз, вызванный избытком тиреоидных гормонов, и справедливо отметил, что у 28% лиц этой группы могла развиться фибрилляция предсердий в течение ближайших 10 лет [5].

В связи с вышеизложенным требуется применение тироксина у пожилых лиц с большой осторожностью, под контролем артериального давления, частоты сердечных сокращений и ЭКГ, а также необходимо учитывать возможное усиление действия антикоагулянтов под их влиянием. При наличии тахикардии, артериальной гипертензии, аритмиях рекомендуется назначение бета-адреноблокаторов для уменьшения потребности миокарда в кислороде. Для снижения риска осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы имеются также рекомендации прерывистого назначения тиреоидных гормонов и уменьшения их дозы в летнее время года [6]. При ухудшении работы сердца, показателей ЭКГ или развитии инфаркта миокарда рекомендуется отмена тиреоидных препаратов на несколько дней с последующим назначением их в меньшей дозе.

У 105 больных с передозировкой тиреоидных гормонов нами была проведена коррекция дозы (уменьшение дозы на 25–50 мкг), что сопровождалось значительным улучшением самочувствия и нормализацией уровня ТТГ и св. Т₄, при последующем обследовании через 3 и 6 месяцев.

У 115 больных c декомпенсированным гипотиреозом была проведена титрация с повышением дозы тиреоидных гормонов, в результате чего имело место улучшение самочувствия, устранение жалоб и снижение среднего уровня ТТГ до 3,6 ± 1,0 мМЕ/л (р < 0,01). Однако у 44 больных попытка повышения дозы тиреоидных гормонов столкнулась с определенными трудностями. Даже при небольшом увеличении дозы препаратов больные указывали на ухудшение самочувствия, головокружение, сердцебиение, перебои в работе сердца и дискомфорт за грудиной при отсутствии значительной динамики со стороны ЭКГ. Средний уровень ТТГ в этой группе составил 12,1 ± 0,8 мМЕ/л. В связи с этим у данной группы больных после осмотра кардиолога была изменена кардиальная терапия. Кроме этого, для улучшения переносимости тиреоидных гормонов препараты нами были назначены в 2 приема. Мы исходили из того, что у пожилых лиц наблюдаются изменения фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных препаратов и не только замедление их абсорбции из желудочно-кишечного тракта, но и изменения их распределения в организме, нарушение связывания с белками крови, снижение скорости биотрансформации препаратов в печени [7, 15]. С другой стороны, в связи с полиморбидностью практически все наши пациенты получали от 4 до 10 и более различных лекарственных препаратов, влияющих на эффект или взаимодействующих с тиреоидными гормонами.

Нами было выявлено, что действительно при двукратном приеме тиреоидных гормонов переносимость препаратов улучшалась, практически исчезли жалобы, был достигнут хороший терапевтический эффект — средний уровень ТТГ у этой группы больных через 3–6 месяцев составил 4,4 ± 0,6 мМЕ/л, св. Т4 — 13,8 ± 0,4 нмоль/л. С пациентами проводилась беседа о необходимости пожизненного постоянного приема тиреоидных гормонов и выполнения назначений врача, что, однако, в связи с нарушением у большинства пациентов пожилого возраста когнитивных функций не всегда представляется возможным.

Таким образом, полученные нами данные указывают на отсутствие адекватной заместительной терапии у 220 из 656 обследованных нами больных явным первичным гипотиреозом пожилого возраста и необходимость постоянного наблюдения за их состоянием, периодического определения уровня ТТГ (1–2 раза в год после подбора адекватной дозы тиреоидных гормонов) и контроля ЭКГ.

Адекватная терапия тиреоидными препаратами у пациентов с сочетанием гипотиреоза и ИБС может значительно улучшить гемодинамические показатели в связи с уменьшением периферического сопротивления и усиления сократительной функции миокарда.

Выводы

• У больных гипотиреозом пожилого возраста гипотиреоз компенсирован лишь у 65% лиц. У 16% пациентов наблюдается передозировка тиреоидных гормонов, а у 19% больных гипотиреоз декомпенсирован.
• Тиреоидные гормоны при двукратном приеме у пожилых лиц более эффективны и лучше переносятся больными.

Литература

1. Эндокринология. Национальное руководство. Под ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009.
2. Петунина Н. А. Гипотиреоз: первичный, центральный, периферический. Подходы к диагностике и лечению // Болезни щитовидной железы. 2006, т. 8, № 9.
3. Canaris G. J., Manowitz N. R., Mayor G., Ridg-way E. C. The Colorado thyroid disease prevalence study // Arch Intern Med. 2000, 160: 526–534.
4. Куликова В. В. Дисфункция щитовидной железы у пожилых. Рук-во для врачей. Нижний Новгород, 2007.
5. Cooper D. An ounce of prevention: a pound of cure // ThyroWorld. Vol. 5, № 1, p. 10.
6. Балаболкин М. И., Тельнова М. Э., Антонова К. В. Диагностика и лечение гипотиреоза в работе практического врача.
7. Николаев В. А. Особенности фармакотерапии пожилых // Фармацевтический вестник. 2009.
8. Фадеев В. В. Клинические аспекты заболеваний щитовидной железы у лиц пожилого возраста // Thyroid international. 2007, 3, с. 1–16.
9. Фадеев В. В., Мельниченко Г. А. Гипотиреоз. Рук-во для врачей. М., 2002.
10. Фадеев В. В. Современные концепции диагностики и лечения гипотиреоза // Проблемы эндокринологии. 2004, т. 50, № 2.
11. Дедов И. И., Мельниченко Г. А., Пронин И. В., Фадеев В. В. Клиника и диагностика эндокринных нарушений. М., 2005. С. 45–47, 52–57.
12. Балаболкин М. И., Клебанова Е. М., Креминская В. М. Фундаментальная и клиническая тироидология. М., 2007. С. 543–546.
13. Кравец Е. Б., Столярова В. А., Цыров Г. И., Самойлова Ю. Г., Латыпова В. Н., Саприна Т. В., Трынченкова Н. Н. Алгоритмы амбулаторной эндокринологии, учебное пособие. Томск, 2008.
14. Гарднер Д, Шобек Д. Базисная клиническая эндокринология. Пер. с англ., книга вторая. М., 2011.
15. Bunevicius R., Kaianavidus G., Zalinkevicius R., Prange A. J. // N. Engl. J. Med. 1999. Vol. 340. P. 424–429.
16. Mariotti S. F., Franceschi С.., Cossarizza A., Pinchera A. The aging thyroid. Endocrine Reviews. 1995; 16: 686–715.
17. Rehman S. U., Cope D. W., Senseney A. D., Brzezinski W. Thyroid disorders in elderly patients // South Med J. 2005; 98: 543–549.
18. Bemben D. A., Hamm R. M., Morgan L. et al. Thyroid disease in the elderly // J Fam Pract. 1994; 38: 583–588.

Э. Г. Гаспарян*, **, ***, доктор медицинских наук, профессор
Г. А. Осташко***
А. А. Гаспарян**
С. Е. Дымнова***

*ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И. И. Мечникова,
**Медицинский центр «Профессор»,
***ГУЗ ГКБ № 46 Святой Евгении, Санкт-Петербург

Контактная информация об авторах для переписки: gasparyan@peterlink.ru

Источник:

Фадеев В.В. То , что вы хотели бы знать о гипотиреозе – недостатке гормонов щитовидной железы / В. В. Фадеев, Москва, 2013

О щитовидной железе так или иначе приходилось слышать большинству людей. Не говоря уже о том, что она изображена в школьном учебнике биологии и является «героиней» ряда литературных произведений. Заболевания щитовидной железы и различные изменения (что на самом деле не одно и то же) встречаются столь часто, что можно с уверенностью говорить о том, что в окружении каждого есть пациенты эндокринолога. Всем хорошо известны такие термины, как «зоб» и «кретинизм». Многие наверняка что-то слышали о йодном дефиците, но о гипотиреозе — снижении функции щитовидной железы — до сих пор говорилось достаточно мало, хотя это заболевание по всем показателям можно смело отнести к социально значимым. Это и заставляет писать о нём не только для врачей, но и для пациентов.

Где находится щитовидная железа и как она работает?

Итак, поговорим о некоторых медицинских терминах и понятиях, которые иногда сложно выговорить из-за их греческого или латинского происхождения. Сначала о нашей «героине» — щитовидной железе. Щитовидная железа по-гречески называет­ся glandula thyreoidea (тиреоидеа), и поэтому во всех медицинских терминах, которые её касаются, используется корень «тирео». Щитовидная железа имеет достаточно не­большой размер и располагается на шее, практически под кожей, что делает её легко­доступной для исследования. Для образного обозначения щитовидной железы чаще всего используется бабочка, поскольку она состоит из двух округлых частей (долей), которые связаны между собой узкой перемычкой (перешейком) (Рис. 1).

Щитовидная железа вырабатывает гор­мон тироксин. Это её основная задача. Сразу оговоримся, что если не вникать в некоторые тонкости, то выработка тироксина — это практически един­ственная функция щитовидной желе­зы. Иногда щитовидная железа может быть как-то изменена по структуре (в ней очень часто образуются «узлы»), но, если она при этом вырабатывает необходимое организму количество ти­роксина, то выполняет свою основную задачу, а это самое главное. Гормон — это страшное, овеянное легендами, а порой мрачной славой слово — обо­значает не более чем некое вещество, которое находится в крови и влияет на работу каких-то структур. Тироксин по строению довольно прост (Рис. 2), что позволило достаточно легко синтези­ровать его химически и облечь в форму таблетки. Тироксин содержит четыре атома йода, и именно для его синтеза йод должен поступать в организм че­ловека в нужных количествах. По чис­лу атомов йода тироксин обозначает­ся как Т4. Этот гормон с током крови доставляется от щитовидной железы к каждой клетке в нашем организме и контролирует работу этих клеток. При недостатке тироксина нарушается работа кле­ток, из которых состоят все без исключения органы и системы. Происходящие при этом изменения в организме обозначают термином гипотиреоз.

Пожалуй, самая большая сложность, которую нам придётся понять, это принцип регуляции функции щитовидной железы. Во-первых, заметим, что в организме всё регулируется: регулируется функция, равно как и регулируется регулятор и регулятор регулятора и, в итоге, очень часто замыкается круг регуляции, когда оказывается, что самое низкое звено в этой системе регулирует самое высокое. Так вот, функцию щи­товидной железы, то есть продукцию тироксина, регулирует тиреотропный гормон, который вырабатывается в гипофизе, то есть выработка одного гормона регулируется другим. Тиреотропный — значит имеющий сродство к щитовидной железе, а гипофиз — это очень маленькая железа, которая располагается в головном мозге. Тиреотроп­ный гормон (давайте использовать аббревиатуру ТТГ, которая наверняка встретится вам не только в этой книжке¹) побуждает щитовидную железу продуцировать тирок­син, то есть он её стимулирует. Откуда он «узнаёт», как сильно нужно стимулировать продукцию тироксина? Очень просто: оказывается, тироксин так воздействует на ги­пофиз, что происходит снижение продукции ТТГ, то есть тироксин подавляет про­дукцию ТТГ (Рис. 2).

Как это показано на Рис. 3, уровень как Т4, так и ТТГ в норме. Когда же уровень Т4 снижается (гипотиреоз), уменьшается его подавляющее воздействие на гипофиз, и последний начинает продуцировать больше ТТГ (уровень ТТГ при гипотиреозе по­вышен). Каков смысл этого повышения продукции ТТГ? Всё очень просто: это про­исходит для того, чтобы предотвратить уменьшение продукции Т4, который так необ­ходим всему организму. Забегая немного вперёд, заметим, что очень часто встречается ситуация, когда определяется слегка повышенный уровень ТТГ и нормальный уро­вень Т4. Она обозначается как субклинический гипотиреоз. Последний, как правило, предшествует явному гипотиреозу (со снижением уровня Т4), и нормальный уровень Т4 в данном случае как раз и поддерживается за счёт избыточной стимуляции «боль­ной» щитовидной железы повышенным уровнем ТТГ Как изменится уровень ТТГ в том случае, если в организме по той или иной причине повысится уровень тироксина (гипертиреоз)? Это произойдёт и в случае избыточного приёма препаратов тироксина извне. Очевидно, уровень ТТГ понизится (Рис. 3).

Что такое гипотиреоз?

Слово «гипотиреоз» имеет два греческих корня: уже известный нам «тирео» и ещё один — «hypo» (гипо), который обозначает снижение, уменьшение или недостаточ­ность. Таким образом, гипотиреоз — это заболевание, при котором щитовидная железа вырабатывает недостаточное количество гормонов. Поскольку гормоны щитовидной железы необходимы для всего организма, для всех без исключения органов, тканей и клеток, гипотиреоз может проявиться многообразными нарушениями, которые за­частую очень похожи на другие болезни.

Как часто встречается гипотиреоз?

Как указывалось, гипотиреоз — это частое заболевание. Оно встречается у 1—10% взрослых людей. В 8—10 раз чаще он обнаруживается у женщин, при этом его рас­пространённость прогрессивно нарастает с возрастом у лиц обоего пола. В некоторых странах среди лиц старше 60 лет распространённость гипотиреоза достигает 9—16%. Для Москвы, по нашим данным, эта цифра составляет примерно 6—7%, что тоже не­мало. Среди молодых женщин (25—35 лет) распространённость гипотиреоза составля­ет примерно 2—4%. У детей гипотиреоз встречается достаточно редко.

Каковы наиболее частые причины гипотиреоза?

Гипотиреоз развивается в результате разрушения клеток щитовидной железы, ко­торые синтезируют тироксин, при этом для развития гипотиреоза должно быть раз­рушено большинство этих клеток.

Наиболее часто гипотиреоз развивается вследствие аутоиммунного тиреоидита, и именно этот, медленно и подспудно развивающийся гипотиреоз представляет наи­большую проблему для выявления. Аутоиммунный тиреоидит — достаточно сложное заболевание. Суть его заключается в том, что по не вполне понятной причине иммун­ная система даёт сбой, в результате которого направляет всю свою мощь против соб­ственных клеток, в данном случае — против клеток щитовидной железы. В результате в щитовидной железе развивается воспаление, в результате которого щитовидная же­леза разрушается и перестаёт вырабатывать достаточно тироксина. Это разрушение в большинстве случаев происходит медленно — много лет и даже десятилетий. В крови у большинства пациентов с аутоиммунным тиреоидитом обнаруживаются антитела к щитовидной железе — белки, участвующие в развитии этого заболевания. Важно от­метить, что обратное утверждение не будет правильным — то есть обнаружение анти­тел к щитовидной железе далеко не всегда свидетельствует о наличии аутоиммунно­го тиреоидита, и уж тем более гипотиреоза. К сожалению, методы лечения, которые могли бы воздействовать на сам процесс иммунного воспаления в щитовидной железе, в настоящее время не разработаны. Разработано лишь лечение конечного результата аутоиммунного тиреоидита — гипотиреоза, о котором пойдёт речь дальше.

Другими частыми причинами гипотиреоза (около 1/3 случаев) являются операции на щитовидной железе, которые могут предприниматься по поводу различных заболе­ваний (токсический зоб, многоузловой и узловой зоб, опухоли щитовидной железы и проч.), а также терапия радиоактивным йодом — основным методом лечения токси­ческого зоба за рубежом. Причина гипотиреоза в этих случаях очевидна — в первом щитовидная железа удаляется хирургически, а во втором — подвергается лучевому разрушению. В обоих случаях выявление гипотиреоза не представляет серьёзных трудностей, поскольку он развивается в ближайшие сроки после лечения и активно отслеживается врачами.

Вопреки бытующим представлениям, лёгкий и умеренный дефицит йода, который наблюдается на большей части территории России, практически никогда не при­водит к развитию гипотиреоза у взрослых. Хронический йодный дефицит может приводить к серьёзным изменениям со стороны как щитовидной железы, так и — в определённой ситуации и определённом возрасте — других систем, но эта пробле­ма выходит за рамки нашего обсуждения. Здесь следует лишь оговориться, что йод является субстратом для производства тиреоидных гормонов. В ситуации же, когда у взрослого человека развился гипотиреоз, ему нужна терапия препаратами тирео- идных гормонов (тироксином), но не йодом. Если разрушены клетки щитовидной железы (тиреоидит, хирургическое удаление), сколько ни назначай йод, эти клетки не начнут синтезировать из него гормоны. По аналогии: если сломался двигатель у машины, сколько бензина ни заливай в бак, это не устранит поломки.

Как проявляется и чем опасен гипотиреоз?

При гипотиреозе происходит нарушение всех обменных процессов в организме. На­рушается сердечная деятельность, работа нервной системы, желудка, кишечника, по­чек, печени и половой системы. Гипотиреоз может проявиться нарушением работы любого органа и системы.

Все без исключения симптомы и проявления гипотиреоза характеризуются следующими особенностями:

• Их выраженность варьируется от полного отсутствия до тяжёлых, иногда опасных для жизни нарушений.
• Практически ни один симптом гипотиреоза не является строго специфичным для этого заболевания. Другими словами, гипотиреоз очень часто «маскируется» под другие болезни, что существенно затрудняет его распознавание. В результате очень часто пациентам многие годы устанавливаются различные диагнозы (анемия, бес­плодие, дискинезия желчевыводящих путей и т. д.), хотя выявляемые симптомы связаны с гипотиреозом.
• Многие пациенты, особенно с минимальной недостаточностью щитовидной желе­зы (субклинический гипотиреоз), вообще не выражают никаких жалоб.

Наиболее типичными проявлениями гипотиреоза, при наличии которых необходима оцен­ка функции ЩЖ, являются (Рис. 4):

• Общие симптомы: слабость, утомляемость, прибавка веса, зябкость (ощущение, что всё время холодно), снижение аппетита, отёчность и задержка жидкости, появ­ление охриплости голоса, мышечные судороги, сухость кожи и появление лёгкого желтушного оттенка, повышенная ломкость волос, анемия.
• Нервная система: сонливость, снижение памяти и скорости мыслительных процес­сов, невозможность сосредоточиться, снижение слуха, депрессия.
• Сердечно-сосудистая система: замедление пульса, повышение диастолического («нижнего») артериального давления, выпот в полости перикарда, повышенный уровень холестерина в крови.
• Желудочно-кишечный тракт: желчнокаменная болезнь и дискинезия желчных путей, повышение уровня печёночных ферментов, хронические запоры и склонность к ним.
• Половая система: любые нарушения менструального цикла, бесплодие, нарушение эрекции у мужчин, самопроизвольное прерывание беременности.

Если проанализировать приведённые симптомы, станет понятным, что подозревать наличие гипотиреоза можно у очень многих людей, особенно старшего возраста.

Как устанавливается диагноз гипотиреоза?

Подтвердить или отвергнуть диагноз гипотиреоза достаточно просто. Для этого про­водится определение уровня тиреотропного гормона (ТТГ). Это наиболее важный и абсолютно необходимый тест для диагностики любых нарушений щитовидной железы. Определение уровня ТТГ важнее, чем определение уровня Т4, поскольку на начальных этапах нарушения функции щитовидной железы происходит измене­ние именно уровня ТТГ. Важно подчеркнуть, что наличие нормального уровня ТТГ практически полностью исключает нарушение функции щитовидной железы. При гипотиреозе уровень ТТГ будет повышен. При необходимости врач дополнит иссле­дование, определив уровень Т4 в крови. При явном гипотиреозе уровень Т4 понижен. В гормональных лабораториях проводятся два варианта тестов для определения Т4: может быть определён так называемый общий Т4 — это весь тироксин, который на­ходится в крови, и свободный Т4. Последнее исследование, в котором определяется не связанный с белками гормон, значительно более информативней, и, за исключением достаточно редких ситуаций, именно на него желательно ориентироваться.

Кому необходимо определение уровня ТТГ в крови, чтобы исключить или подтвердить нарушение функции щитовидной железы?

Среди всевозможных гормональных исследований, которые назначают не только эн­докринологи, но и врачи многих других специальностей, тест на ТТГ — абсолютный рекордсмен. Это самое часто проводимое во всём мире гормональное исследование. Причина этого становится понятной, если проанализировать симптомы гипотиреоза, приведённые выше. По большому счёту вряд ли найдётся взрослый человек, у кото­рого хотя бы временно не присутствовал бы хоть один из них. Привести хотя бы такие симптомы, как депрессия, прибавка веса, сухость кожи и т. п.?

Итак, определение уровня ТТГ показано в следующих ситуациях:

• необъяснимая прибавка веса и невозможность его снизить на фоне реально соблюдаемой диеты и физических упражнений;
• склонность к запорам или неустойчивый стул;
• чувство зябкости (всё время холодно, когда окружающие чувствуют себя комфортно);
• вялость, медлительность, быстрая утомляемость;
• снижение памяти и концентрации внимания;
• депрессия, тревожность;
• сухость и огрубение кожи;
• интенсивное выпадение волос;
• понижение голоса и его беспричинная охриплость;
• ощущение задержки жидкости, отёчность лица;
• распространённая болезненность суставов;
• любые нарушения менструального цикла (отсутствие, нерегулярность, обильность и т. д.);
• снижение полового влечения;
• выделения из молочных желёз (вне связи с грудным вскармливанием);
• бесплодие²;
• склонность к инфекционным заболеваниям;
• храп во сне;
• неприятное ощущение в области шеи (чувство комка в горле);
• витилиго (участки депигментации кожи).

Этот список можно продолжать до бесконечности, тем не менее выделим группы людей, у которых вероятность наличия гипотиреоза существенно выше, чем у других (по сути, это продолжение списка показаний для определения уровня ТТГ):

• женщины старше 40 лет;
• женщины в послеродовом периоде (через 6 месяцев), при наличии перечисленных симптомов;
• повышение уровня холестерина в крови;
• в прошлом было какое-то заболевание щитовидной железы (любое);
• в прошлом проводилась лучевая терапия на область головы и/или шеи;
• приём таких препаратов, как литий и амиодарон (кордарон);
• наличие таких заболеваний, как болезнь Адцисона (надпочечниковая недостаточ­ность); сахарный диабет 1-го типа; пернициозная анемия; ревматоидный артрит; системная красная волчанка (по сути, любые аутоиммунные заболевания);
• у прямых родственников было (есть) заболевание щитовидной железы;
• увеличение щитовидной железы.

Ловлю себя на мысли, что проще описать ситуации, в которых определение ТТГ не показано или, лучше сказать, вряд ли показано. Пожалуй, это молодые люди, преиму­щественно мужского пола, у которых нет ни малейших проблем со здоровьем. Гели речь идёт о женщинах (молодых и здоровых), особняком стоит вопрос о необходимо­сти определения уровня ТТГ при планировании беременности. В силу того, что гипо­тиреоз определяется примерно у 2% беременных женщин, ряд врачебных сообществ рекомендует активно предлагать женщинам проведение теста на ТТГ при планирова­нии беременности или на её ранних сроках.

Как лечится гипотиреоз?

Гипотиреоз, как указывалось, это недостаток в организме гормона тироксина. В свя­зи с этим лечение подразумевает возмещение этого недостатка, которое называется заместительной терапией. Другими словами, лечение гипотиреоза не подразумевает

— Бесплодие пары определяется как отсутствие зачатия после одного года регулярной половой жизни (в среднем 2 раза в неделю) без применения каких- либо противо зачаточных средств и методов.

назначение какого-то вещества, не свойственного организму человека, — при этом не­обходимо возместить в строго необходимых количествах недостающий тироксин. Это довольно просто сделать, ежедневно принимая внутрь современные таблетирован- ные препараты тироксина, которые по структуре абсолютно ничем не отличаются от того тироксина, который в норме производит щитовидная железа человека. К таким препаратам относится Эутирокс®. Правильно подобранная заместительная терапия гипотиреоза предотвращает все возможные неблагоприятные последствия дефицита тиреоидных гормонов и позволяет вести образ жизни, который практически не от­личается от обычного. В подавляющем большинстве случаев для назначения замести­тельной терапии тироксином не требуется госпитализации.

Если речь идёт о выраженном гипотиреозе, особенно у пожилых людей с сердечно­сосудистой патологией, терапия начинается с небольшой дозы препарата (обычно 25 мкг, например, Эутирокс® 25 мкг), которая постепенно увеличивается до полной. Молодым людям препарат может быть сразу назначен в полной дозе, которая для на­чальной ориентировки рассчитывается исходя из веса пациента (1,6 мкг на килограмм массы тела). Аналогичным образом поступают в ситуации, когда щитовидная железа была удалена оперативно — на следующий день назначается полная заместительная доза, которая в дальнейшем индивидуально корригируется.

После того как пациент с гипотиреозом впервые начинает получать заместительную терапию тироксином, проявления заболевания и его симптомы проходят не сразу по­сле приёма первой же таблетки. На это требуется время, измеряемое неделями, по­сле начала приёма полной дозы препарата. После того как достигнуто улучшение со­стояния, ни в коем случае нельзя прекращать приём тироксина. Иначе все симптомы и проявления гипотиреоза через некоторое время возникнут вновь.

Как и когда принимать тироксин?

Тироксин принимается ежедневно (без каких-либо перерывов) утром натощак, за 30—40 минут до завтрака. Таблетка запивается водой. Её ни в коем случае нельзя глотать просто со слюной или запивать какими-то другими напитками. До начала приёма пищи может пройти и больше времени, главное — не меньше. Обычно мы говорим: первое, что должен сделать пациент после того как проснётся, — это выпить таблетку. Таблетка долж­на попасть в пустой желудок (после ночного голодания) и не должна сразу смешаться с пищей. Если это произойдёт — значительная часть препарата не поступит в кровь. На самом деле ничего сложного в приёме тироксина нет — постепенно он доводится до ав­томатизма.

Даже если доза тироксина, которую необходимо принимать ежедневно, достаточно велика, нет необходимости делить её на 2 и более приёмов. В отличие от многих других гормонов тироксин длительно циркулирует в крови, и однократного в день «добав­ления» необходимой дозы оказывается вполне достаточно, чтобы почти в точности имитировать его естественную продукцию щитовидной железой.

Если помимо тироксина вы принимаете какие-то другие препараты, необходимо об­судить с лечащим врачом время их приёма. Так, например, препараты кальция могут существенно снижать всасывание тироксина из кишечника, поэтому их приём, в таком случае, необходимо перенести на середину дня или вечер.

Как подбирается доза тироксина?

Доза тироксина подбирается индивидуально для каждого пациента. Женщины обыч­но получают 75—125 мкг тироксина, мужчины — 100—150 мкг. Основным параме­тром, который свидетельствует о правильности приёма препарата, является уровень ТТГ в крови — он должен поддерживаться в пределах нормальных значений. В норме уровень ТТГ составляет от 0,4 мЕд/л до 4,0 мЕд/л³. После того как пациенту с гипо­тиреозом был впервые назначен препарат тироксина, первое контрольное определе­ние уровня ТТГ проводится не раньше чем через 2—3 месяца, поскольку нормализация этого показателя происходит достаточно долго. Если уровень ТТГ был исходно очень высоким, он может не прийти в норму и за это время. Другими словами, если спустя несколько месяцев после приёма полной заместительной дозы сохраняется повышен­ный уровень ТТГ, это не всегда является поводом для увеличения дозы тироксина. По­вышение уровня ТТГ свидетельствует о недостаточной дозе тироксина, снижение — об избыточной. На протяжении первого года терапии обычно требуется 3—4 определения уровня ТТГ. После того как доза подобрана, контрольные определения уровня ТТГ проводятся ежегодно или даже несколько реже. Подобранная доза тироксина, как правило, остаётся постоянной и меняется достаточно редко, в тех ситуациях, которые будут обсуждаться ниже. Необходимая заместительная доза левотироксина, которая поддерживает нормальный уровень ТТГ, весьма индивидуальна. Даже небольшое из­менение этой дозы может приводить к тому, что уровень ТТГ выходит за нормальные пределы. В связи с этим очень важно соблюдать точность приёма препарата. Ломать таблетки нежелательно, тем более что некоторые препараты выпускаются в девяти дозировках, с очень небольшим «шагом» (25, 50, 75, 88, 100, 112, 125, 137 и 150 мкг в одной таблет­ке), что делает подбор дозы более гибким, индивидуальным и избавляет от необходи­мости дробить таблетки.

Есть ли побочные эффекты у левотироксина?

При правильном применении препарата левотироксина под контролем врача побоч­ные эффекты не наблюдаются. Как указывалось, препараты тироксина ничем не от­личаются от того тироксина, который производит сама щитовидная железа. Могут ли быть побочные эффекты у собственных тиреоидных гормонов? Конечно, нет! Дру­гой вопрос, если тироксин принимается в недостаточной или избыточной дозе! По аналогии, побочные эффекты могут быть даже у воды, если её не пить вообще или пить в огромных количествах. Итак, если доза тироксина недостаточна, развиваются (сохраняются) в той или иной степени проявления гипотиреоза, если доза тирокси­на избыточна — развивается передозировка, которая обозначается термином «меди­каментозный тиреотоксикоз». Препараты тироксина сами по себе не вызывают по­бочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и других органов. Важно заметить, что если после приёма препарата у вас появились какие-то симптомы, это ещё не значит, что они связаны именно с тироксином. Так, начало приёма препарата может совпасть с сезонным (или очередным) обострением язвенной болезни, аллер­гической реакцией на пыльцу и проч.

Сразу настройтесь на то, что гипотиреоз — это, возможно (рано или поздно), не един­ственная проблема с вашим здоровьем. В ваших же интересах не винить гипотиреоз (особенно если он компенсирован) и/или принимаемый тироксин во всех «грехах», начиная от плохого настроения и неудач в личной жизни, заканчивая серьёзной па­тологией внутренних органов. С одной стороны, это приведёт к декомпенсации гипотиреоза (на фоне бессистемной смены доз тироксина), а с другой — не приведёт к решению параллельно существующей проблемы. Если вы принимаете нужную дозу тироксина, у вас поддерживается нормальный уровень ТТГ — вы мало отличаетесь от людей без гипотиреоза и, как и они, «имеете право» на другие заболевания.

Каковы признаки передозировки тироксином?

К симптомам передозировки тироксином (медикаментозный тиреотоксикоз) относят­ся сердцебиение, частый пульс, похудение, потливость, мышечная слабость, усталость. При их появлении обратитесь к своему лечащему врачу, который решит, связаны ли они с приёмом неправильной дозы тироксина или обусловлены другими причинами.

Как долго нужно принимать тироксин?

В большинстве случаев разрушение щитовидной железы, приводящее к развитию гипотиреоза, необратимо. Важным исключением из этого правила является гипоти­реоз, который впервые развился у женщин на протяжении первого года после родов. Такой гипотиреоз примерно в 50—80% случаев носит временный характер.

Таким образом, в большинстве случаев тироксин необходимо принимать постоян­но, то есть пожизненно. Увы, это так, и, даже по самым оптимистическим прогно­зам, в ближайшие десятилетия прогресса в этой области ждать не приходится. Это не должно быть поводом для пессимизма, поскольку, как ещё неоднократно будет гово­риться, на фоне адекватной заместительной терапии пациенты с гипотиреозом мало в чём ограничены — всё упирается в необходимость ежедневного приёма препарата.

Как показывают практика и результаты многих популяционных исследований, в со­временном мире рано или поздно большинство людей начинает принимать какие-то лекарственные препараты, начиная от контрацептивов и заканчивая гипотензивными средствами, не говоря уже про витамины и т. п. В нашем случае это тироксин.

Если вам не даёт покоя мысль о том, что гипотиреоза у вас на самом деле нет или его уже нет (то есть он прошёл), не отменяйте приём препарата самостоятельно полно­стью. Предложите своему врачу (в качестве эксперимента) временно снизить дозу препарата. Определив через некоторое время уровень ТТГ, вы убедитесь, что он за­кономерно увеличился. После этого возобновите приём препарата в прежней дозе, а в дальнейшем воздержитесь от подобных экспериментов над собой. Не написать об этом нельзя, поскольку, как показывает практика, такие эксперименты всё равно про­водятся. Так пусть лучше это не будет делаться бесконтрольно.

Какой препарат тироксина выбрать?

В аптеке вам могут предложить различные препараты тироксина, большинство из ко­торых отличается высоким качеством. Все они относятся к категории рецептурных препаратов и должны отпускаться по рецепту врача. Обращайте внимание на срок годности препарата и при покупке, и в процессе приёма. Желательно постоянно при­нимать лекарственный препарат одного и того же производителя, поскольку из-за отличий ряда компонентов (наполнителей и проч.), даже на фоне приёма тироксина в одной и той же дозе, смена одного препарата другим может сопровождаться измене­нием уровня компенсации гипотиреоза. Препараты одного и того же производителя, хотя и в разных дозах, обладают одними и теми же свойствами (кинетикой), но содержат разное количество активного вещества (левотироксина).

Сказанное вовсе не означает, что менять препараты тироксина нельзя. Это делать можно, но не бессистемно. Если это произошло по вашей личной инициативе или в силу ряда обстоятельств (были в командировке, а в привокзальной аптеке другого препарата не было), об этом нужно поставить в известность врача, чтобы он не ломал голову над тем, почему у вас на одной и той же дозе тироксина изменился уровень ТТГ.

Что делать, если вы забыли принять таблетку тироксина?

Таких ситуаций следует по возможности избегать. Если это произошло, не нужно на следующий день увеличивать дозу тироксина — продолжайте принимать его в обыч­ном, предписанном врачом режиме. Период полужизни тироксина в крови составляет около недели, поэтому один пропуск приёма препарата не отразится серьёзно на ва­шем здоровье, хотя даже это может дать о себе знать в виде минимально выраженных симптомов общей слабости и вялости. Если вы собираетесь в командировку или от­пуск, вам необходимо взять с собой достаточное количество препарата.

Как нужно изменить свой образ жизни при гипотиреозе?

Если вы принимаете нужную дозу тироксина, которая обеспечивает стойкое под­держание уровня ТТГ на нормальном уровне, то нет никаких ограничений в образе жизни. Вы можете питаться как обычно, заниматься любым видом спорта, вам не противопоказан никакой климат и никакой вид деятельности. Принимайте препа­рат — и живите счастливо!

Нужно ли при гипотиреозе контролировать уровень антител к щитовидной железе?

Нет, не нужно! Если гипотиреоз развился в результате аутоиммунного тиреоидита, то во время первичной диагностики заболевания у вас наверняка определяли уровень антител к щитовидной железе. Они выявляются у большинства пациентов с ауто­иммунным тиреоидитом. Оценивать их повторно нет ни малейшего смысла. Даже в той ситуации, когда щитовидная железа разрушена полностью, эти антитела мо­гут определяться ещё на протяжении многих десятилетий. Это не имеет какого-либо значения (как минимум, в практическом смысле), поскольку они уже сделали своё «чёрное дело», то есть способствовали разрушению щитовидной железы, что требует заместительной терапии тироксином. Для контроля же последней, как указывалось, необходимо определение уровня ТТГ.

Влияют ли сопутствующие заболевания и приём других препаратов на подходы к заместительной терапии гипотиреоза?

Если у пациента развился гипотиреоз, то независимо от наличия или отсутствия у него сопутствующих заболеваний ему показана заместительная терапия тирокси­ном^[1]. Варьироваться может лишь скорость достижения полной заместительной дозы тироксина, которая должна быть небольшой у пожилых пациентов с сердечно-со- судистой патологией.

Параллельный приём ряда препаратов может отразиться на терапии тироксином, то есть при этом может понадобиться изменение его дозы как в одну, так и в другую сто­рону. К таким препаратам относятся эстрогены, включая оральные контрацептивы, тестостерон, некоторые противосудорожные средства, ряд антидепрессантов. Пре­параты железа, сои, кальция, а также некоторые средства для нормализации уровня холестерина крови могут обусловить нарушение всасывания тироксина в кишечнике. Врача необходимо информировать о приёме всех препаратов, а также минеральных и витаминных комплексов. Следует избегать приёма пищевых добавок, содержание которых зачастую реально не известно.

Следует ли на фоне приёма тироксина ограничивать физические нагрузки?

Если гипотиреоз компенсирован (стойкая нормализация уровня ТТГ), они полез­ны, как и всем людям. Можно привести много фамилий рекордсменов мира по все­возможным видам спорта, которые завоевывали свои награды, принимая тироксин в связи с гипотиреозом.

Что такое субклинический гипотиреоз и нужно ли получать при нём заместительную терапию?

Минимальное снижение функции щитовидной железы, при котором определяется повышение уровня ТТГ и нормальный уровень Т4 в крови, обозначается термином «субклинический гипотиреоз». По данным исследований последних десятилетий, даже минимальная недостаточность щитовидной железы может сопровождаться до­статочно небезобидными изменениями. У ряда пациентов с субклиническим гипо­тиреозом могут быть некоторые симптомы, которые проходят на фоне назначения тироксина. Тем не менее, поскольку уровень тироксина при этом сохраняется в нор­ме, назначение пациентам с одним только повышением уровня ТТГ заместительной терапии принимается не всеми исследователями. Вопрос о том, нужно это делать или нет, решает врач совместно с пациентом после обсуждения всех плюсов и мину­сов такого вмешательства. Из этого правила есть одно важное исключение: замести­тельная терапия при субклиническом гипотиреозе абсолютно необходима, если речь идёт о беременной или планирующей в ближайшее время беременность женщине.

Есть ли какие-то особенности лечения гипотиреоза и наблюдения пациентов с гипотиреозом, развивающимся после операции на щитовидной железе и после терапии радиоактивным йодом?

Принципиальных отличий, пожалуй, нет. Тем не менее в ряде случаев, если пациент в прошлом перенёс более или менее длительное повышение функции щитовидной железы (токсический зоб), по поводу которого и было предпринято оперативное ле­чение, какое-то время после операции, даже при условии адекватной компенсации гипотиреоза, отмечаются некоторые симптомы, сходные с таковыми при гипотире­озе. В ряде случаев в такой ситуации помогает небольшое увеличение дозы тирок­сина, что ни в коем случае нельзя делать самостоятельно, без врачебного контроля.

Вопрос, который мы не обсуждаем в этой брошюре, это наблюдение пациентов, ко­торые получали комплексное лечение в связи с раком щитовидной железы.

Может ли женщина с гипотиреозом планировать беременность?

Это очень важный вопрос, на который сегодня можно с полной уверенностью отве­тить положительно. Да, может! Основные условия — компенсация гипотиреоза (нор­мальный ТТГ), своевременное повышение дозы тироксина и адекватный контроль на протяжении беременности.

Перед отменой контрацепции или сразу после этого необходимо оценить уро­вень ТТГ. Гели он в норме — противопоказаний к планированию беременности нет. После наступления беременности без каких-либо гормональных исследова­ний необходимо сразу увеличить дозу тироксина примерно на 50% (потребность в тироксине во время беременности — около 2,3 мкг на кг веса). Так, если жен­щина принимала 100 мкг тироксина в день, нужно перейти на приём 150 мкг в день. Если произойдёт не­которое снижение уровня ТТГ — это не страшно, поскольку у большинства жен­щин на ранних сроках беременности уровень ТТГ несколько снижен. В дальней­шем необходимо исследование уровня ТТГ и свободного Т4 примерно каждые 2 месяца, поскольку, возможно, понадобится дополнительное повышение дозы ти­роксина. После родов необходимо вернуться к исходной дозе препарата, которая принималась до беременности, с последующим контролем уровня ТТГ через 2—3 месяца. Данные многочисленных исследований показали, что на фоне адекватной заместительной терапии беременность у женщин с гипотиреозом не сопровождается каким-либо риском нарушения развития ребёнка.

Как быть, если гипотиреоз выявлен уже после наступления беременности?

Необходимо сразу начать приём тироксина в полной заместительной дозе (для бере­менных: около 2,3 мкг на килограмм веса). На этом фоне риск нарушения развития ребёнка нивелируется.

Возможно ли на фоне приёма тироксина грудное вскармливание?

Да. Препарат при этом ни в коем случае не следует отменять. После родов следует вер­нуться к той дозе тироксина, которая принималась до беременности, и осуществлять грудное вскармливание на фоне её приёма.

Какие контрацептивы может получать женщина с гипотиреозом?

Любые! Следует иметь в виду, что с началом приёма оральных контрацептивов, боль­шинство которых содержит эстрогены, может (не у всех) несколько (обычно не более чем на 25 мкг) возрасти потребность в тироксине. Ничего плохого в этом нет, то есть это не повод, чтобы отказываться от оральной контрацепции, и уж тем более от ти­роксина.

Кроме того, хотелось бы ещё раз подчеркнуть, что беременность при гипотиреозе не­обходимо чётко планировать (предварительная оценка уровня ТТГ, повышение дозы тироксина).

Передаётся ли гипотиреоз по наследству?

К гипотиреозу (а точнее, аутоиммунному тиреоидиту, вследствие которого он раз­вивается) есть определённая наследственная предрасположенность, но небольшая. Прямое наследование и наследственная предрасположенность — это не одно и то же. Тем не менее, если у ваших родственников обнаружен гипотиреоз, вам целесообразно сдать кровь для определения уровня ТТГ. Если у вас был выявлен гипотиреоз и вы во время беременности получали тироксин, необходимости в каком-то специальном обследовании вашего ребёнка нет. Наследственная предрасположенность к аутоим­мунному тиреоидиту крайне редко реализуется в детском возрасте. Если этому вообще суждено случиться (что почти десятикратно чаще происходит по женской линии), то это произойдёт не раньше чем в конце второго или на третьем десятилетии жизни, а чаще — ещё позже.

Существуют ли «природные» тиреоидные гормоны?

Во-первых, всё, что нас окружает, — от природы. Не думаю, что под «природой» следу­ет подразумевать только то, что входило в рацион пещерного человека, а всё остальное считать некоей «химией». Кстати, «химией» является та же вода — как известно, на языке этой науки она называется Н2О.

Если немного углубиться в историю, то раньше, до создания современных синтети­ческих препаратов тироксина, для лечения гипотиреоза использовался высушенный экстракт щитовидных желёз скота. Коров или свиней… (Ещё не пропало желание рас­суждать про «природные» гормоны?) В некоторых странах этот экстракт до сих пор про­должает выпускаться, иногда даже в виде биодобавок. В современной эндокринологии он не используется и даже не рассматривается.

Проблема гипотиреоза заключается в недостаточности собственного тироксина, в силу того что он не вырабатывается щитовидной железой. Решение этой проблемы — не нужно долго мудрствовать — подразумевает восполнение недостающего тирок­сина, при этом совершенно очевидно, что восполнять нужно именно тем, чего не хватает. Как неоднократно указывалось, современные препараты тироксина ничем не отличаются от тироксина собственного. Совершенно очевидно, что ни в какой «травке» человеческий тироксин не содержится.

Кстати, практически все так называемые «природные» препараты (пищевые добавки, препараты на основе трав и проч.) достаточно редко можно назвать в полной мере «природными», поскольку большинство из них содержит различные химические ве­щества для облечения основного компонента («природного») в форму таблетки, кап­сулы и проч. Для этого используются такие «неприродные» вещества, как тальк, оксид кремния, стеарат магния, диоксид титана, гидроксиэтил бензоат натрия и проч.

Как относиться к препаратам трийодтиронина и комбинированным препаратам тироксина и трийодтиронина?

Трийодтиронин (ТЗ) — это тоже гормон, который в минимальных количествах синте­зируется щитовидной железой. Большая часть его образуется из тироксина, поэтому в большинстве случаев в его дополнительном приёме необходимости не возникает. В последние годы к препаратам, содержащим тироксин в комбинации с небольшой дозой трийодтиронина, вновь возник интерес у учёных, тем не менее эта проблема пока находится на стадии разработки.

Могут ли препараты тиреоидных гормонов улучшить моё состояние, если у меня нет гипотиреоза, но есть симптомы, похожие на таковые при гипотиреозе?

Если проанализировать перечисленные выше симптомы гипотиреоза, становится очевидным, что в силу неспецифичности большинство из них может встречаться не только при других заболеваниях, но — в определённые периоды — у здоровых людей. Длительное переутомление, хронические стрессы могут повлечь за собой симптомы в той или иной выраженности, сходные с таковыми при гипотиреозе. В связи с этим в большинстве случае подозрение на наличие у пациента гипотиреоза, высказанное на основании каких-то симптомов, не подтверждается при гормональном исследовании.

В отдельных случаях жалобы, которые предъявляет пациент, столь чётко укладывают­ся в клиническую картину гипотиреоза, что даже несмотря на нормальные результаты гормонального исследования «рука так и тянется» к назначению тироксина. Этого де­лать ни в коем случае нельзя!

Врачам хорошо известны ситуации, когда такое назначение приводило к мнимому улучшению самочувствия: появлению лёгкости, приливу сил, некоторому снижению веса и даже некоторой эйфории. Очень часто такие назначения заканчивались серьёз­ными осложнениями тиреотоксикоза (избытка тиреоидных гормонов в организме). Недавно было проведено очень серьёзное исследование, в котором было показано, что назначение тироксина людям без нарушения функции щитовидной железы с не­кими неопределёнными жалобами приводило к улучшению самочувствия не чаще, чем плацебо (такая же по виду таблетка, но не содержащая тироксин).

Что ни говори, тироксин — это гормон со множеством эффектов практически на все органы и ткани, и его назначение необходимо практически только при недостатке собственного тироксина в организме.

Есть ли какая-нибудь связь между работой щитовидной железы и массой тела?

Безусловно, существует. Тироксин регулирует основной обмен в большинстве органов и тканей, в том числе и жировой. Как уже указывалось, снижение функции щитовид­ной железы (гипотиреоз) сопровождается некоторой склонностью к прибавке массы тела, которая вследствие одного только гипотиреоза никогда не бывает значитель­ной. Если эта прибавка и происходит, это, как правило, не более 2—4 кг. Более того, в силу того что гипотиреоз сопровождается некоторым снижением аппетита, многие пациенты, наоборот, несколько теряют в весе. Если речь идёт о большей прибавке веса — в этом «виноват» либо не гипотиреоз, либо не только гипотиреоз. Дело в том, что в регуляции основного обмена, балансе между расходом и запасанием энергии в жировых депо, помимо тироксина, участвует очень большое количество гормонов и других веществ. Основная же причина ожирения — это неправильный образ жизни, неправильное питание в сочетании с низкой физической активностью. Увы, это так! Было бы значительно проще, если бы назначение заместительной терапии тирокси­ном приводило бы к полной нормализации веса у пациентов с сочетанием гипотиреоза и ожирения.

Наряду с лёгкой склонностью к прибавке веса, при гипотиреозе происходит некото­рая задержка жидкости. Оба эти проявления нивелируются на фоне заместительной терапии тироксином, в связи с чем пациенты могут терять вес, но незначительно — обычно не более 10% исходной массы тела.

В связи со сказанным, тироксин не может использоваться в качестве средства для лечения ожирения. Выраженный избыток тиреоидных гормонов в организме может привести к потере веса, но наряду с этим он может привести к развитию тяжелейших осложнений, таких, как аритмии сердца и остеопороз.

Есть ли какая-нибудь взаимосвязь между работой щитовидной железы и таким симптомом, как выпадение волос?

Рост волос действительно очень чувствителен к состоянию функции щитовидной желе­зы: он может нарушаться как при гипотиреозе, так и при тиреотоксикозе. Если на фоне хорошей компенсации гипотиреоза, которой соответствует нормальный уровень ТТГ, проблемы с волосами сохраняются, речь, наиболее вероятно, идёт о самостоятельном заболевании волос и вам целесообразно обратиться к дерматологу или трихологу. Избыточное выпадение волос не может быть осложнением терапии тироксином, если тироксин назначается в правильной дозе. Если он назначен в меньшей дозе, этот симптом — проявление некомпенсированного гипотиреоза, если в большей дозе — это проявление медикаментозного тиреотоксикоза.

Влияет ли работа на компьютере на работу щитовидной железы?

По имеющимся данным, нет. У пациентов с компенсированным гипотиреозом нет противопоказаний к каким-либо видам деятельности.

Многие думают, что при заболеваниях щитовидной железы главное — принимать йод. Так ли это?

Нет, это не так! В обывательской среде бытует представление о том, что «щитовидка» — это какое-то одно заболевание, и от этого заболевания помогает йод. На самом деле это не так — существует несколько десятков заболеваний щитовидной железы, под­ходы к лечению которых могут диаметрально отличаться. Йод необходим для продук­ции гормонов щитовидной железы. При гипотиреозе щитовидная железа разрушена и она уже не способна их синтезировать с использованием йода. Поэтому препараты йода при гипотиреозе принимать нет никакого смысла — необходима заместительная терапия тироксином.

Многие считают, что для щитовидной железы вредно солнечное облучение. Так ли это?

Нет, это не так, а если быть точнее, то нет ни одного доказательства того, что это так — на этот счёт не было проведено ни одного исследования. Гипотиреоз примерно одинаково распространён в Австралии, ЮАР и, например, в странах Скандинавии. Таким образом, у пациентов с компенсированным гипотиреозом нет каких-либо кли­матических ограничений: живите где хотите и как хотите, только принимайте тирок­син и периодически контролируйте уровень ТТГ

Ещё более странно выглядят запреты пациентам с заболеваниями щитовидной желе­зы на посещение бань, саун, массажных кабинетов, ношение открытой одежды и т. п.

Где найти информацию о заболеваниях щитовидной железы в интернете? www.thyronet.ru

Некоторые типичные предрассудки и заблужде­ния относительно гипотиреоза и заместительной терапии препаратами тиреоидных гормонов

1. При гипотиреозе, как и при любом другом заболевании щитовидной железы, вред­но бывать на солнце, получать какое-либо физиотерапевтическое лечение, массаж области шеи и т. п.
2. Современные препараты тиреоидных гормонов при длительном приёме, пусть даже в правильно подобранной дозе, могут вызывать поражение желудка, печени и других органов.
3. Приём препаратов тироксина (в правильной дозе) приводит к увеличению агрес­сивности.
4. Приём препаратов тироксина вызывает привыкание — на них можно «подсесть».
5. Если уж приходится пить тироксин, лучше это делать в минимальных дозах.
6. Чем чаще проводить оценку функции щитовидной железы (определение уровня ТТГ), тем лучше.
7. Для контроля компенсации гипотиреоза большое значение имеет определение уровня антител к щитовидной железе.
8. На один или два дня в неделю нужно делать перерыв в приёме тироксина.
9. Иногда нужно чередовать приём разных доз препарата (например, чередовать через день то одну, то другую дозу).
10. Если принимать препарат после еды, это предотвратит его неблагоприятное воз­действие на желудок и другие внутренние органы.
11. Если принимается тироксин, приём других гормональных препаратов, в том числе оральных контрацептивов, нежелателен.
12. Что бы ни было с щитовидной железой, в любом случае лучше употреблять побольше йода и йодсодержащих продуктов.
13. Если уж показано оперативное лечение, лучше чтобы оставили как можно больше, а удалили как можно меньше.
14. Гипотиреоз — один из самых плохих исходов оперативного лечения заболеваний щитовидной железы и терапии радиоактивным йодом.
15. Пациенте гипотиреозом — инвалид.
16. Если выявлен гипотиреоз, все жалобы и проблемы со здоровьем у пациента связа­ны именно с гипотиреозом, и ни с чем, кроме гипотиреоза (вне зависимости от его компенсации).
17. Даже если гипотиреоз компенсируется (уровень ТТГ на фоне приёма тироксина в норме), всё равно возникновение каких-либо проблем со здоровьем связано с «щитовидкой» и все эти проблемы должен решить эндокринолог.
18. Гели щитовидная железа не работает (при гипотиреозе) — женщине, хоть она и по­лучает заместительную терапию, категорически противопоказана беременность, а при её наступлении необходимо сделать аборт.
19. Даже если женщина получает правильно подобранную заместительную терапию гипотиреоза, если она беременеет и рожает, её ребенок будет страдать умственной отсталостью.
20. Заболевания щитовидной железы наследуются, значит дети женщин с патологией щитовидной железы, скорее всего, тоже будут страдать этими заболеваниями и их нужно с самого раннего детства как можно чаще обследовать (проводить гормо­нальные исследования).
21. Гели женщина принимает тироксин, ей противопоказано грудное вскармливание.
22. Избыточный вес, как правило, связан с какими-то эндокринными заболевания­ми («нарушением обмена веществ»), и очень часто с заболеваниями щитовидной железы.
23. Гели при гипотиреозе начать принимать тироксин, можно полностью нормализо­вать избыточный вес.
24. Такие симптомы, как ломкость и выпадение волос, отёчность, а также ощущение давления в области шеи («ком в горле»), как правило, связаны с заболеваниями щитовидной железы.
25. Для контроля лечения гипотиреоза, помимо гормональных исследований, нужно периодически делать УЗ И щитовидной железы.
26. Поводом для увеличения дозы тироксина является сохранение таких его возмож­ных симптомов, как общая слабость, низкая работоспособность, сонливость, со­хранение избытка массы тела.

Фадеев Валентин Викторович

То, что вы хотели бы знать о гипотиреозе —

недостатке гормонов щитовидной железы

^[1]Исключение в ряде случаев может составлял, субклиническнй гипотиреоз, о котором речь пойдет отдельно.

ББК 54.15 Ф15

Профессор Фадеев В.В. Ф15

То, что вы хотели бы знать о гипотиреозе — недостатке гормонов щитовидной железы

М: 2013 т.

ISBN 978-5-7035-2102-1

В настоящей брошюре рассматриваются проблемы, связанные с одним из наиболее распространённых эндокринных заболеваний — гипотиреозом (сниже­нием функции щитовидной железы). В доступной форме обсуждаются причины развития данного заболевания, методы его диагностики и лечения. В брошюре содержатся ответы на наиболее типич­ные вопросы, которые задают пациенты по поводу заболеваний щитовидной железы.

ISBN 978-5-7035-2102-1 © Фадеев В.В.

Оригинальные работы

ДИНАМИКА УРОВНЯ ТТГ НА ФОНЕ ПРИЕМА НОВОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ ^-ТИРОКСИНА-БЕРЛИН-ХЕМИ” ПРИ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ГИПОТИРЕОЗА

В.В. Фадеев, Ю.А. Мануилова, Т.Б. Моргунова

Кафедра эндокринологии ММА им. И.М. Сеченова

Dynamic of TSH Level Daring Replacement of Hypothyroidism with the new Form of L-thyroxine Berlin-Chemie

V. Fadeev, Yu. Manuilova, T. Morgunova

Department of Endocrinology of Moscow Medical Academy

Введение

“Золотым стандартом” лечения гипотиреоза является заместительная терапия препаратами ле-вотироксина (Ь-Т4) [1]. Терапия Ь-Т4 относительно проста, поскольку подразумевает ежедневный однократный прием препарата в одной и той же дозе, которая меняется относительно редко. Большое значение имеет широкая доступность определения уровня тиреотропного гормона (ТТГ), который является основным маркером адекватности этой терапии. До настоящего времени в отечественной литературе практически не обсуждались проблемы отдельных препаратов Ь-Т4, хотя они достаточно активно дискутируются в США и европейских странах [2, 3, 5, 10—15]. Суть проблемы заключается в следующем.

— На фармацевтическом рынке большинства стран доступно большое количество препаратов Ь-Т4.

— Очевидно, что препараты Ь-Т4, производимые различными фармацевтическими компаниями, имеют те или иные отличия.

— Поскольку Ь-Т4 ничем не отличается от эндогенного гормона, а также в силу ряда исторически сложившихся обстоятельств отсутствует эталонный (оригинальный) препарат Ь-Т4, в связи с чем понятия “оригинальный препарат” и “дженерик” в случае Ь-Т4 не применимы и, соответственно, существенно осложнена оценка преимуществ и недостатков тех или иных препаратов Ь-Т4 по отношению друг к другу.

— Отсутствие отличий препаратов Ь-Т4 от эндогенного гормона создает существенные трудности с оценкой его фармакокинетики и фармакодинамики, а оценка прямых тканевых эффектов Ь-Т4 на современном техническом уровне практически невозможна.

Хорошо известен и неоднократно обсуждался тот факт, что смена одного препарата Ь-Т4 на другой у пациента с гипотиреозом может сопровождаться изменением уровня ТТГ (порой даже выше или ниже нормы) и такая ситуация требует дополнительного контрольного обследования [1, 2]. Это связано с тем, что препараты Ь-Т4 имеют узкий терапевтический диапазон [15] и при этом недостаточно биоэквивалент-ны [15]. Последнее во многом связано с различной технологией их изготовления и, соответственно, разной биодоступностью. Аналогичным образом, если компания-производитель меняет технологию производства препарата, новый и старый продукты могут оказаться не биоэквивалентны.

Поднять эту проблему нас заставило то обстоятельство, что компания “Берлин-Хеми”, производящая наиболее распространенный Ь-Т4 в нашей стране, с целью совершенствования фармацевтических свойств сменила состав и лекарственную форму препарата “Ь-тироксин-Берлин-Хеми”, и эта перемена коснулась не только России, но и других стран, где используется данный препарат. Новый состав таблетки является широко распространенным, оптимальным с точки зрения стабильности

L-тироксин 50 мкг (спереди)

L-тироксин 50 мкг (сзади)

L-тироксин 100 мкг (спереди)

L-тироксин 100 мкг (сзади)

Рис. 1. L-тироксин-Берлин-Хеми: слева — старая форма, справа — новая.

и физических свойств (растворимость, плотность и др.).

Целью этого небольшого исследования явилась оценка компенсации гипотиреоза после перевода пациентов на новую форму “Ь-тироксина-Берлин-Хеми”.

Материал и методы

В исследование были включены 12 женщин в возрасте 59,5 года [54,0; 65,3 года] (от 33 до 69 лет), получающих заместительную терапию препаратом “Ь-тироксин-Берлин-Хеми” (Ь-Т4) по поводу первичного манифестного гипотиреоза на протяжении

9,5 года [7,50; 10,25] (от 4 до 19 лет). У 5 пациенток гипотиреоз развился в исходе аутоиммунного тирео-идита (АИТ), у 7 — после оперативного лечения многоузлового эутиреоидного зоба.

На момент включения в исследование все пациентки получали “Ь-тироксин-Берлин-Хеми” в форме 1, которая до последнего времени широко использовалась на территории Российской Федерации. У всех пациенток гипотиреоз был компенсирован,

о чем свидетельствовал нормальный уровень ТТГ. В дальнейшем все 12 пациенток были переведены на ту же самою дозу “L-тироксина-Берлин-Хеми” в форме 2 (табл. 1, рис. 1), в которой он стал распространяться в РФ на протяжении последнего полуго-да. Через 8 нед после перевода на L^4 в форме 2 у всех пациенток оценивался уровень ТТГ. Его определение, как в начале исследования, так и после перевода на прием нового препарата, проводилось им-мунохемилюминесцентным методом наборами Immulite на автоматическом анализаторе (Diagnostic Products Corporation, Лос-Анджелес, США) в одной и той же лаборатории (Независимая лаборатория ИНВИТРО, Москва). Референтный интервал для уровня ТТГ — 0,4—4 мЕд/л). Никто из пациенток не принимал лекарственных препаратов, влияющих на функцию ЩЖ и/или обмен тиреоидных гормонов.

Статистический анализ проводился при помощи пакета STATISTICA 6.0 (Stat-Soft, 2001) и программы Primer of Biostatistic 4.03 (S.A. Glantz, McGraw Hill: Пер. на русский язык, “Практика”, 1998). Использовались критерий тест Уилкоксона (показатель W),

Таблица 1. Состав двух форм одной таблетки ‘Ъ-тироксина-Берлин-Хеми-50»

Форма 1 (старая) мг Форма 2 (новая) мг

Левотироксин натрия 0,050 Левотироксин натрия 0,050

Лактоза моногидрата 154,933 Кальция гидрофосфат 2-водный 15,95

Крахмал кукурузного 84,00 Целлюлозы микрокристаллическая 16,00

Желатин 5,000 Карбоксиметилкрахмала натриевая соль, тип 12,00

декстрин 6,80

Магний стеарата 1,000 Длинноцепочечные парциальные глицериды 1,20

Натрия гидроокись 0,010 Масса таблетки 52,0

Краситель индокармин 0,007

Масса таблетки 245

Таблица 2. Динамика уровня ТТГ на фоне приема разных форм Ь-Т4

Пациент № Доза Ь-Т4, мкг ТТГ (форма 1), мЕд/л ТТГ (форма 2), мЕд/л ТТГ-2 — ТТГ-1, мЕд/л

1 75 3,48 4,50 1,02

2 100 1,07 1,99 0,92

3 125 1,45 1,80 0,35

4 75 0,87 1,23 0,36

5 100 0,91 0,84 -0,08

6 125 1,13 3,60 2,47

7 100 2,93 7,00 4,07

8 75 2,24 2,30 0,06

9 75 2,47 3,48 1,01

10 75 1,75 4,50 2,75

11 75 1,07 4,50 3,43

12 125 1,13 0,64 -0,50

Ме [25; 75] 87,5 [75,0; 106,25] 1,29 [1,07; 2,30]* 2,89 [1,66; 4,50]* 0,97 [0,28; 2,54]

М ± 8 93,8 ± 21,7 1,71 ± 0,87** 3,03 ± 1,90** 1,3 ± 1,5

* W = -64,0; р < 0,02

** Т = -3,1; число степеней свободы 11; р = 0,01; ДИ 95% -2,27 — -0,38.

парный критерий Стьюдента (Т) и расчет коэффициента ранговой корреляции Спирмена (г). Данные в тексте и в таблицах представлены в виде Ме [25; 75] (Ме — медиана; 25 и 75 — 1-й и 3-й квартили) или М ± т (среднее ± стандартное отклонение). Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.

Результаты

Данные о динамике уровня ТТГ на фоне приема различных форм Ь-Т4 в одной и той же дозе представлены в табл. 2, а также на рис. 2, 3.

У большинства пациентов произошло некоторое повышение уровня ТТГ, которое в группах оказалось статистически значимым. У двух пациентов уровень ТТГ снизился, у одного — практически не изменился. После перехода на прием новой формы Ь-Т4 у четырех пациентов уровень ТТГ несколько

превысил верхний референтный предел (у 3 —

4,5 мЕд/л, у 1 — 7,0 мЕд/л).

Динамика уровня ТТГ после перехода с одной формы Ь-Т4 на другую составила +0,97 [0,28; 2,54] мЕд/л (1,3 ± 1,5 мЕд/л). При корреляционном анализе не было выявлено значимой зависимости дозы препарата и уровня ТТГ (форма 1: г = -0,27, р = 0,4; форма 2: г = -0,09; р = 0,74). Никто из пациентов не указал на какие-либо изменения самочувствия после перехода на новую форму Ь-Т4.

Обсуждение

Левотироксин натрия (Ь-Т4) отвечает всем критериям препарата с узким терапевтическим диапазоном действия [15]. В качестве иллюстрации можно привести результаты одного из исследований, в которое вошли пациенты с компенсированным гипотиреозом. После того как им уменьшили на 25 мкг

дозу Ь-Т4, у 7 (89%) из 9 пациентов произошла декомпенсация гипотиреоза, а после того как доз Ь-Т4 на 25 мкг увеличили — у 11 (55%) из 20 пациентов стал выявляться медикаментозный тиреотоксикоз. В связи с этим авторы сделали вывод о том, что 25 мкг — это слишком большой инкремент в процессе подбора дозы Ь-Т4 и более оптимально использовать “шаг” в 12,5 мкг [7].

Узкий терапевтический диапазон Ь-Т4 диктует необходимость скрупулезного подбора его дозы, поскольку она может существенно варьировать в зависимости от причины гипотиреоза, а также от таких факторов, как сопутствующие заболевания и прием ряда лекарственных препаратов. Как передозировка, так и хронический прием недостаточной дозы Ь-Т4 может сопровождаться серьезными побочными эффектами. Передозировка с развитием медикаментозного тиреотоксикоза является фактором риска фибрилляции предсердий [4, 12] и остеопороза у женщин постменопаузального возраста [14]. Недостаточность дозы Ь-Т4 сопровождается симптомами и проявлениями гипотиреоза. Недостаточность дозы Ь-Т4 может неблагоприятно сказываться на прогнозе пациентов с дифференцированным раком ЩЖ, получающих супрессивную терапию [6].

Подбор дозы Ь-Т4 осуществляется на основании определения уровня ТТГ. В последнее время высказывается мнение о том, что целевой уровень ТТГ для пациентов с гипотиреозом желательно снизить

8 г

О ——————1——————1———

ЬТ4 (форма 1) 1.-Т4 (форма 2)

Рис. 2. Динамика уровня ТТГ исходно (при приеме формы 1) и через 2 мес после перехода на прием формы 2 Ь-Т4 в той же дозе (Ме, 1-й, 3-й квартили; мин., макс.).

до интервала 0,5—2,0 мЕд/л [9]. Узость этого целевого диапазона ТТГ в сочетании с опять же низким терапевтическим диапазоном Ь-Т4, то есть интервалом между недостаточной дозой и дозой, вызывающей передозировку, может создать определенные проблемы с подбором заместительной терапии — в узкий интервал сложнее “.попасть ”. В этой ситуации даже минимальное изменение биодоступности препарата может привести к тому, что ТТГ выйдет за пределы

о,и —

ш 4,5 — т-

5

1_Г

Е

6 7

Пациенты

Рис. 3. Динамика уровня ТТГ у отдельных пациентов исходно (при приеме формы 1) и через 2 мес после перехода на прием формы 2 Ь-Т4 в той же дозе.

ПреператА

Референсный

препарат

Преперат В

Рис. 4. Оценка биоэквивалентности по протоколу FDA. Препарат A — биоэквивалентен референсному, поскольку 90% доверительный интервал его AUC попадает между 80 и 125% доверительным интервалом для AUC референсно-го препарата.

Препарат B — не биоэквивалентен референсному.

целевого или даже принятого референтного диапазона.

Чтобы более полно представить эту проблематику, в отношении которой до сих пор нет единого мнения [5, 13], разберемся в определениях. Понятие “биоэквивалентность” введено Администрацией по питанию и лекарственным препаратам США (Food and Drug Administration — FDA) для описания двух и более лекарственных препаратов с одним и тем же активным веществом, которые достигают основного места действия в организме в одинаковом количестве и оказывают на него одинаковый эффект с одинаковой силой. Официальным определением биоэквивалентности является “отсутствие значимых отличий количества и эффектов активных ингредиентов или активных компонентов фармацевтических препаратов, в которых они оказываются доступными в месте их действия при условии назначения в одних и тех же молярных дозах и при одних и тех же условиях”.

Биоэквивалентность следует отличать от фармацевтической и терапевтической эквивалентности. Фармацевтически эквивалентными считаются препараты, содержащие одни и те же активные!) ингредиенты, одну и ту же форму дозировки и путь введения. При этом они могут иметь различную форму, механизм высвобождения ингредиентов и упаковку. (Изученные в нашем исследовании старая и новая формы L-T4 фармацевтически эквивалентны). Терапевтическая эквивалентность — это комплексное понятие, которое объединяет фармацевтическую эквивалент-

ность, биоэквивалентность, доказанную эффективность и безопасность (одинаковый клинический эффект и профиль безопасности), соответствие Good Manufacturing Practice (GMP) [3]. Рейтинг терапевтической эквивалентности публикуется FDA [16].

С определением биоэквивалентности и терапевтической эквивалентности препаратов L-T4 проблем очень много, как технических, так и идеологических. Во-первых, как указывалось, отсутствует эталонный препарат, в том числе и потому, что L-T4 идентичен эндогенному гормону. В связи с этим, даже если два препарата будут иметь разную фармакокинетику и соответственно они не будут эквивалентными, возникает вопрос: какой из них лучше? Очевидно, что каждый сохранит за собой право претендовать на это. Во-вторых, технические сложности, которые связаны с тем, что оценить эффект препарата, идентичного эндогенному гормону на тканевом уровне (в какой именно ткани?), на сегодняшний день невозможно. Относительно недавно FDA опубликовала специальный протокол оценки биоэквивалентности препаратов L-T4 [15]. Фактически она подразумевала оценку фармакокинетики препарата. Протокол заключался в следующем.

— Включенные в исследование добровольцы должны иметь нормальную функцию ЩЖ.

— L-T4 назначается в дозе 600 мкг (меньшая доза не приводит к достаточному для оценки фармакокинетики повышению уровня Т4 в крови).

— В исследовании с перекрестным дизайном за периодом назначения одного препарата должен следовать “отмывочный” период минимальной продолжительностью 35 дней (5 периодов полужизни L-T4).

— В исследовании оценивается суточная площадь под кривой (AUC) для общего Т4 и общего Т3. Данные подвергаются лог-трансформации).

— Уровень ТТГ не может использоваться показательно для оценки биоэквивалентности препаратов левотироксина, поскольку этот параметр сильно варьирует и зависит от многих дополнительных факторов, то есть в нашем исследовании биоэквивалентность не оценивалась.

— Препараты оценивается как биоэквивалент -ные, если 90% доверительный интервал средних геометрических AUC и максимальных концентраций (Cmax) изучаемых показателей находится между 0,8 и 1,25, что свидетельствует о том, что они не отличаются друг от друга более чем на 20% в обе стороны (рис. 4).

Спустя некоторое время оказалось, что этот протокол не лишен существенных недостатков [11]. Так, его использование не позволило отличить биодоступность двух доз одного и того же препарата, отличающихся на 12,5—33% (400 и 450 мкг; 400

л

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

X

аз

s

аз

С

<0,5 >0,5-1 >1,0-1,5 >1,5-2,0

Динамика уровня ТТГ, мЕд/л Рис. 5. Динамика уровня ТТГ у пациентов после смены препарата Ь-Т4.

>2,0

и 600 мкг). В связи с этим был сделан вывод о том, что у препаратов L-T4, которые с успехом использовались до 2002 г., отличия биоэквивалентности могли достигать 33%. После проведения дополнительных расчетов отличия биоэквивалентности одного и того же препарата в разных дозах все равно достигали 12,5% [11]. В настоящее время основными экспертами и в последних обзорах по этому вопросу делается вывод о том, что предложенные на сегодняшний день протоколы и методы оценки биоэквивалентности препаратов L-T4 несовершенны, поскольку не могут дифференцировать продукты, отличающиеся по биодоступности на 12,5% и более, что в случае препаратов с узким терапевтическим диапазоном расценивается неудовлетворительно [5, 13].

Но не хотелось бы сгущать краски как минимум потому, что современные препараты L-T4 позволяют прекрасно компенсировать гипотиреоз у подавляющего большинства пациентов, несмотря на некоторые отличия в биодоступности, преодолеть которые в ближайшее время вряд ли удастся. Так, по данным FDA, при сравнении препаратов L-T4, которые распространены в США, биодоступность L-T4 компании Sandoz на 12,5% больше, чем у Synthroid (Abbott Laboratories), но на 2,3% меньше, чем у Levoxyl (King Pharmaceuticals). В то же время Synthroid на 9% менее биодоступен, чем L-T4 компании Mylan Laboratories и на 3% менее биодоступен, чем L-T4 компании Lannett [10]. Позволяют ли эти данные рассуждать о качестве того или иного из перечисленных препаратов? Очевидно, нет. Как минимум в связи с отсутствием общепринятого референсного пре-

парата, не говоря уже об упоминавшихся технических сложностях.

Возвращаясь к нашему исследованию, его результаты были вполне предсказуемы: столь значительное изменение состава таблетки Ь-Т4 отразилось на его биодоступности. Фактически перед нами новый препарат L-T4. Свидетельствует ли тот факт, что при переводе со старого препарата на новый участи пациентов декомпенсировался гипотиреоз о худшем качестве нового препарата, — совершенно нет. Это закономерно и неизбежно происходит у некоторых больных при переводе с одного препарата на другой. Так, на рис. 5 представлен анализ изменений уровня ТТГ, который произошел при смене препарата Ь-Т4, использовавшегося для заместительной терапии гипотиреоза. В ретроспективный анализ вошли 196 пациентов с гипотиреозом, который был стабильно компенсирован на фоне приема одного из препаратов Ь-Т4 (ТТГ в пределах 0,5-5,1 мЕд/л). В дальнейшем они были переведены на другой препарат Ь-Т4 в той же дозе (дизайн аналогичен нашему исследованию). Уровень ТТГ исследовался через 90 дней после смены препарата. В результате у 25% пациентов динамика уровня ТТГ превысила 2 мЕд/л, а у 67% пациентов — 0,5 мЕд/л [8, 11]. В нашем исследовании мы отметили сходную среднюю динамику уровня ТТГ (см. табл. 2, крайний правый столбец).

Следует отметить, что при сравнении уровня ТТГ до и после перехода на прием новой дозировки в целом отмечена тенденция к его повышению. Говорит ли это о том, что новый препарат менее качест-

венный? Безусловно, нет. Это опять же говорит только о том, что мы имеем другой препарат. Кроме того, в клинической практике будет немало пациентов, у которых при переходе на новую дозировку уровень ТТГ снизится. Такие пациенты были и у нас (№№ 5 и 12). Хотелось бы указать еще на одну деталь. В широкой клинической практике новая форма “L-ти-роксина-Берлин-Хеми” используется уже более по-лугода. При этом если не большинство, то существенная часть клиницистов не заметила этой замены, продолжая рутинный подбор дозы препарата, который, можно не сомневаться, как правило, достигал цели.

В итоге мы можем сделать один практически важный вывод, который хорошо известен эндокринологам. Недавно вышедшие совместные рекомендации Американской ассоциации клинической эндокринологии и Американской тиреоидологической ассоциации содержат следующее положение: “При обучении пациентов с гипотиреозом следует обсудить проблему смены препарата L-T4. Пациента следует предупредить, чтобы он обращал внимание на форму таблетки, ее цвет и инструкцию по применению для того, чтобы избежать неожиданной смены препарата. При переводе пациента с одного препарата L-T4 на другой необходимы контроль уровня ТТГ через 6—8 нед и при необходимости соответствующая коррекция дозы” [2].

Вывод

После перевода пациента с гипотиреозом со старой формы препарата “L-тироксин-Берлин-Хеми” на новую возможно некоторое изменение качества компенсации заболевания, которое может потребовать изменения дозы препарата, как в сторону увеличения, так и уменьшения. В связи с этим через 6—8 нед, как и при замене любого препарата L-T4 на другой, рекомендуется дополнительное контрольное исследование уровня ТТГ.

Список литературы

1. Фадеев В.В., Мельниченко Г.А. Гипотиреоз: Руководство для врачей. М.: РКИ Северо-пресс, 2002. (2-е изд., 2004).

2. American Association of Clinical Endocrinologists, the Endocrine

Society and the American Thyroid Association (2005) Joint position statement on the use and interchangeability of thyroxine products (http://www.thyroid.org/professionais/advoca-

cy/04_12_08_thyroxine.html h http://www.thyroid.org/profes-sionals/education/bioequivalence.html).

3. Approved Drug Products With Therapeutic Equivalence Evaluations. 23rd ed. 2003. FDA/CDER (http://www.fda.gov/cder/ob/docs/preface/ecpreface.htm)

4. Biondi B., Palmieri .EA, Lombardi G, Fazio S. Effects of subclini-cal thyroid dysfunction on the heart // Ann. Intern. Med. 2002. V. 137 P. 904-914.

5. Blakesley V.A. Current methodology to assess bioequivalence of levothyroxine sodium products is inadequate // AAPS J. 2005. V. 30. P. 42-46.

6. Braverman L.E., UtigerR.D. /Eds. Werner & Ingbar’s The Thyroid: A Fundamental and Clinical Text. 8th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins: 2000.

7. Carr D., McLeod D.T., Parry G, Thornes H.M. Fine adjustment of thyroxine replacement dosage: comparison of the thyrotropin releasing hormone test using a sensitive thyrotropin assay with measurement of free thyroid hormones and clinical assessment // Clin. Endocrinol. 1988. V. 28. P. 325-333.

8. Data on file. Abbott Laboratories, 2003.

9. Demers L.M., Spencer C.A. NACB Laboratory Medicine Practice Guidelines — Laboratory support for the diagnosis and monitoring of thyroid disease // Thyroid. 2003. V. 13. P. 1-126.

10. FDA (2006). DrugsFDA

(www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm).

11. FDA Advisory Committee for Pharmaceutical Science. Briefing Document- Levothyroxine Bioequivalence. Advisory Committee Meeting. March 12-13, 2003 http://www.fda.gov/ohrms/dock-ets/ac/03/briefing/3926B1_02_AAbbott%20.doc

12. HelfandM., Redfern C.C. Screening for thyroid disease: an update // Ann. Intern. Med. 1998. V. 129. P. 144-158.

13. Hennessey J.V. Levothyroxine dosage and the limitations of current bioequivalence standards // Nature Clinical Practice Endocrinol. Metab. 2006. V. 2. P. 474-475.

14. Paul T.L., Kerrigan J., Kelly A.M. et al. Long-term thyroxine therapy is associated with decreased hip bone density in premenopausal women // JAMA. 1988. V. 259. P. 3137-3141.

15. U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug

Administration, Center for Drug Evaluation and Research. Guidance for Industry. Levothyroxine sodium tablets-in vivo pharmacokinetic and bioavailability studies and in vitro dissolution testing. Dec. 2000

(http://www.fda.gov/cder/guidance/3645fnl.pdf).

16. U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Office of Pharmaceutical Science, Office of Generic Drugs. Electronic Orange Book. (http://www/fda.gov/cder/ob), 2003.

Статьи

Опубликовано в журнале:

«CONSILIUM MEDICUM» №9, Том 10, С. 49-53

Н.А.Петунина
ММА им. И.М.Сеченова

Под гипотиреозом понимают клинический синдром, обусловленный стойким снижением действия тиреоидных гормонов на ткани-мишени. Гипотиреоз является одним из самых частых заболеваний эндокринной системы, что делает эту клиническую проблему крайне актуальной для врачей разных специальностей.

Распространенность манифестного первичного гипотиреоза в популяции составляет 0,2-2,0%, субклинического — до 10% у женщин и до 3% у мужчин. Наибольшей частоты гипотиреоз достигает среди женщин старшей возрастной группы, где показатель распространенности достигает 12%. Гипотиреоз классифицируют по уровню поражения системы гипоталамус — гипофиз -щитовидная железа — ткани-мишени, этиопатогенезу, выраженности клинических проявлений заболевания. Отдельно выделяют врожденные формы гипотиреоза, уровень поражения при котором также может быть любым (первичный, центральный, периферический). В подавляющем большинстве случаев гипотиреоз является перманентным, однако при ряде заболеваний щитовидной железы он может быть и транзиторным.

Наиболее часто используемая классификация синдрома гипотиреоза

Патогенетически гипотиреоз подразделяют на:

• первичный;
• вторичный;
• третичный;
• тканевый (транспортный, периферический).

По степени тяжести гипотиреоз делят на:

1) субклинический (повышен уровень териотропного гормона -ТТГ, нормальный уровень Т₄);
2) манифестный (повышен уровень ТТГ, снижен уровень Т₄);
а) компенсированный;
б) декомпенсированный.

3) Осложненный (кретинизм, сердечная недостаточность, выпот в серозные полости, вторичная аденома гипофиза).

Основными клиническими задачами врача являются своевременная диагностика гипотиреоза и адекватная терапевтическая тактика. Высокая распространенность гипотиреоза, неспецифическая симптоматика, а также моно- или асимптоматическое течение среди наиболее многочисленной группы — пожилых больных приводят к тому, что ряд крупных эндокринологических ассоциаций предлагают проведение скрининговых исследований функции щитовидной железы не только у новорожденных, но и у взрослых.

Первичный гипотиреоз

В подавляющем большинстве случаев гипотиреоз обусловлен поражением щитовидной железы (≈ в 95% случаев), т.е. является первичным.

Классификация первичного гипотиреоза

А. Разрушение или недостаток функциональной активности ткани щитовидной железы:
• хронический аутоиммунный тиреоидит;
• оперативное удаление щитовидной железы;
• терапия радиоактивным ¹³¹I;
• преходящий гипотиреоз при подостром, послеродовом и безболевом (молчащем) тиреоидите;
• инфильтративные и инфекционные заболевания;
• агенезия и дисгенезия щитовидной железы.

Б. Нарушение синтеза тиреоидных гормонов:

• врожденные дефекты биосинтеза тиреоидных гормонов;
• тяжелый дефицит и избыток йода;
• медикаментозные и токсические воздействия (тиреостатики, лития перхлорат и др.).

Этиология

Наиболее часто первичный гипотиреоз является исходом аутоиммунного тиреоидита, реже — результатом лечения синдрома тиреотоксикоза, хотя возможен и спонтанный исход диффузного токсического зоба в гипотиреоз. Можно выделить врожденные и приобретенные формы гипотиреоза. Наиболее частыми причинами врожденного гипотиреоза, встречающегося с частотой 1 случай на 4-5 тыс. новорожденных, являются аплазия и дисплазия щитовидной железы, а также врожденные энзимопатии, сопровождающиеся нарушением биосинтеза тиреоидных гормонов.

При крайне тяжелом дефиците йода, существующем на протяжении длительного времени, может развиваться йододефицитный гипотиреоз. Нарушать функцию щитовидной железы могут многие препараты и химические вещества (тиамазол, пропилтиоурацил, перхлорат калия, карбонат лития). Многие вещества, которые относят к группе зобогенов, в том числе и тиоцинаты, могут нарушать функцию щитовидной железы. Бессимптомный, цитокининдуцированный тиреоидиты, а также амиодарониндуцированные тиреопатии могут нарушать функциональное состояние щитовидной железы, приводя чаще всего к транзиторному гипотиреозу. Врожденный гипотиреоз может быть транзиторным, причины его различны: внутриутробные инфекции, трансплацентарный перенос антител к тиреоглобулину и тиреопероксидазе, прием тиреостатиков матерью, а также у недоношенных детей.

Патогенез

Главной причиной поражения большинства органов при гипотиреозе является резкое уменьшение выработки ряда клеточных ферментов вследствие дефицита тиреоидных гормонов. Это приводит к снижению обменных процессов и значительному уменьшению потребности в кислороде, замедлению окислительно-восстановительных реакций и как следствие показателей основного обмена. Происходит торможение процессов синтеза и катаболизма. Универсальным признаком, который проявляется при тяжелом гипотиреозе, является муцинозный отек (микседема), наиболее выраженный в соединительнотканных структурах. Нарушение обмена гликозаминогликанов -продуктов белкового распада (производных протеина, глюкуроновой и хондроитинсерной кислот), обладающих повышенной гидрофильностью, приводит к инфильтрации слизистых оболочек, кожи и подкожной клетчатки, мышц, миокарда. Нарушение водно-солевого обмена усугубляется избытком вазопрессина и недостатком предсердного натрийуретического фактора, что вызывает накопление внесосудистой жидкости и натрия.

Тиреоидные гормоны матери в фазе формирования мозга на I триместре беременности способствуют дифференциации и миграции нейроцитов, формированию тех отделов головного мозга, которые впоследствии будут отвечать за интеллектуальное развитие человека. Тиреоидные гормоны ответственны за формирование сурфактанта. При его недостатке наблюдаются респираторный дистресс, тяжелая асфиксия, что отражается на состоянии мозга. Дефицит тиреоидных гормонов в детском возрасте тормозит физическое и умственное развитие вплоть до гипотиреоидного нанизма и кретинизма.

Клинические признаки и симптомы

Клинические проявления гипотиреоза весьма разнообразны. Следует помнить о том, что необходим тщательный целенаправленный расспрос больных для выявления симптомов, связанных с гипотиреозом, так как обычно жалобы пациентов скудны и неспецифичны, и тяжесть их состояния не соответствует субъективным ощущениям. При гипотиреозе поражаются практически все органы и системы, что приводит к формированию следующих «масок гипотиреоза»:

1.Терапевтические: НЦД, ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь, артериальная гипотония, полиартрит, полисерозит, миокардит, пиелонефрит, гепатит, гипокинезия желчевыводящих путей и кишечника.
2.Гематологические: анемии (железодефицитная нормо- и гипо-хромная, пернициозная, фолиево-дефицитная).
3.Хирургические: желчно-каменная болезнь.
4.Гинекологические: бесплодие, поликистоз яичников, миома матки, менометроррагии, опсоменорея, аменорея, галакторея-аменорея, гирсутизм.
5.Эндокринологические: акромегалия, ожирение, пролактинома, преждевременный псевдопубертат, задержка полового развития.
6.Неврологические: миопатия.
7.Дерматологические: аллопеция.
8.Психиатрические: депрессии, микседематозный делирий, гиперсомния, агрипния.

Кроме того, интеллект и память больных снижаются, они неуверенно анализируют происходящие события, последнее обстоятельство не позволяет изложить внятно все изменения в состоянии. По этой причине при опросе, осмотре и обследовании больных очень важно целенаправленно выяснять симптомы, которые формируют синдромы гипотиреоза.

черт лица, которая возникает при акромегалии. При сопутствующей анемии цвет кожи приближается к восковому.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

Современная диагностика синдрома гипотиреоза четко разработана. Она базируется на определении уровня ТТГ и свободного Т₄ высокочувствительными методами гормонального анализа, эти же методы позволяют контролировать эффективность лечения больных с гипотиреозом. Для первичного гипотиреоза характерно повышение уровня ТТГ и снижение свободного Т₄. Определение уровня общего Т₄ (связанный с белками + свободный биологически активный гормон) имеет значительно меньшее диагностическое значение. Это связано с тем, что на уровне общего Т₄ также будут отражаться любые колебания уровня связывающих активность белков-транспортеров. Определение уровня Т₃ также не является целесообразным в диагностике гипотиреоза. У пациентов с гипотиреозом наряду с повышением уровня ТТГ и снижением Т₄ может определяться нормальный, а в некоторых случаях несколько повышенный уровень Т₃. Это является следствием компенсаторной реакции интенсивной периферической конверсии Т₄ в более активный гормон Т₃. Помимо диагностики самого первичного гипотиреоза, нужно установить причину, вызвавшую его развитие. Хотя необходимо отметить, что в настоящее время установление причины гипотиреоза существенно не изменяет алгоритма его лечения, за исключением синдрома Шмидта (сочетание гипотиреоза аутоиммунного генеза с надпочечниковой недостаточностью) и вторичного гипотиреоза (в этих случаях тактика лечения требует первоочередной компенсации надпочечниковой недостаточности). Поскольку первичный гипотиреоз в большинстве случаев развивается в исходе аутоиммунного тиреоидита, может оказаться полезным определение серологических маркеров (антитела к тиреопероксидазе).

Общие принципы фармакотерапии при первичном гипотиреозе

Цель фармакотерапии гипотиреоза — полная нормализация состояния: исчезновение клинических симптомов заболевания и стойкое сохранение уровня ТТГ в пределах границ нормы (0,4-4,0 мЕ/л). У большинства больных первичным гипотиреозом эффективной компенсацию заболевания можно достичь назначением тироксина в дозе 1,6-1,8 мкг/кг массы тела. Потребность в тироксине у новорожденных и детей вследствие повышенного метаболизма тиреоидных гормонов заметно больше. Заместительная терапия при первичном гипотиреозе проводится, как правило, пожизненно. У больных моложе 55 лет при отсутствии сердечнососудистых заболеваний, как уже говорилось, тироксин назначают в дозе 1,6-1,8 мкг/кг массы тела. При значительном ожирении расчет следует делать на «идеальный вес». Препараты тиреоидных гормонов следует принимать 1 раз в день утром натощак за 30-40 мин до еды и как минимум с интервалом в 4 ч до или после приема других препаратов или витаминов. При лечении больных гипотиреозом с кардиальной патологией и пациентов старше 55 лет, которые могут иметь нераспознанное сердечно-сосудистое заболевание, следует проявлять большую осторожность. У этой группы наиболее вероятно развитие побочных эффектов. Известно, что тиреоидные гормоны увеличивают как частоту сердечных сокращений, так и сократимость миокарда. При этом повышается потребность мышцы сердца в кислороде, что может ухудшить ее кровоснабжение. В этом случае ориентировочный расчет суточной дозы тироксина — 0,9 мкг/кг массы тела больного. В табл. 1 суммированы подходы к начальному этапу заместительной терапии тироксином. Особое внимание следует уделять компенсации гипотиреоза во время беременности. В этот период потребность в тироксине в среднем возрастает на 45%, что требует адекватной коррекции дозы препарата. Сразу после родов дозу уменьшают.

Учитывая высокую чувствительность мозга новорожденного к недостаточности тиреоидных гормонов, приводящей впоследствии к необратимому снижению интеллекта, необходимо приложить все возможные усилия для того, чтобы начать лечение тироксином с первых дней жизни. В большинстве регионов России новорожденным проводится скрининг, позволяющий выявить врожденный гипотиреоз (табл. 2).

Пациентам в большинстве случаев затруднительно выполнять рекомендации по приему препарата из-за необходимости многократного дробления таблеток для приема адекватной дозы. Во многих странах Европы и в США фармацевтический рынок предлагает до 12 дозировок препаратов левотироксина. В настоящее время в России представлен препарат левотироксина Эутирокс, позволяющий упростить процедуру подбора необходимой дозы левотироксина за счет того, что он представлен в 6 дозировоках: 25, 50, 75, 100, 125 и 150 мкг левотироксина. Этот препарат входит в Федеральный перечень жизненно важных препаратов и присутствует во всех региональных стандартах лечения гипотиреоза.

В подавляющем большинстве случаев монотерапия L-Т₄ оказывается эффективной.

Основным показанием для применения комбинированной терапии — трийодтиронина в сочетании с тироксином — является нарушение периферической конверсии Т₄ в Т₃.

Субклинический гипотиреоз

Под субклиническим гипотиреозом (СГ) понимают синдром, при котором имеет место умеренное повышение концентрации ТТГ в крови на фоне нормального уровня свободных Т₄ и Т₃. Известно, что между уровнями ТТГ и свободного Т₄ имеется логарифмическая зависимость, в связи с чем даже небольшое снижение концентрации свободного Т₄ трансформируется в значительно большее увеличение уровня ТТГ.

Эпидемиология

СГ встречается у 1,2-15% населения, что значительно чаще манифестного гипотиреоза (0,3-1,1%). Распространенность СГ зависит от пола и возраста пациентов: он в 3 раза чаще встречается у женщин, чем у мужчин. При проведении Фрамингемского исследования из 2139 обследованных пациентов (892 мужчин и 1256 женщин) старше 60 лет СГ был выявлен в 5,9% случаев (126 пациентов), причем среди женщин почти в 2 раза чаще (7,7% против 3,3%).

Этиология

Этиология СГ достаточно разнообразна и совпадает с таковой для манифестного гипотиреоза. В большинстве случаев СГ развивается в исходе аутоиммунного тиреоидита, другими причинами могут быть ранее перенесенные операции или лечение радиоактивным йодом по поводу синдрома тиреотоксикоза.

Клиническая картина

Хотя по определению СГ асимптоматичен, у 25-50% пациентов наблюдаются умеренные, но характерные для гипотиреоза признаки, демонстрирующие нарушения со стороны многих органов и систем. В подавляющем большинстве случаев клинические симптомы оцениваются ретроспективно, после обнаружения характерных для СГ лабораторных изменений. Чаще всего страдает эмоциональная сфера. Головной мозг чрезвычайно чувствителен к дефициту тиреоидных гормонов в организме. Это проявляется подавленным настроением, необъяснимой тоской, выраженной депрессией. У больных СГ выявляется дислипопротеинемия по сравнению со здоровыми лицами, у них снижен уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), повышен уровень липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов, общего холестерина, увеличен индекс атерогенности.

Диагностика

Критерием СГ является умеренное повышение уровня ТТГ (от 4,01 МЕ/л и выше, при норме 0,4-4,0 МЕ/л) при нормальном уровне Т₄.

Лечение

Подходы к лечению СГ дискутабельны. По мнению большинства специалистов, наиболее оправданным является назначение левотироксина при стойком характере изменений уровня ТТГ. При этом рекомендуется следующий алгоритм:

а) повторное гормональное исследование через 3-6 мес после впервые обнаруженных лабораторных признаков СГ;
б) заместительная терапия левотироксином показана при стойком СГ, при уровне ТТГ≥10 МЕ/л или как минимум двукратном выявлении уровня ТТГ между 5 и 10 МЕ/л;
в) критерием эффективности заместительной терапии при СГ является стойкое поддержание нормального уровня ТТГ в крови. Обычно для этого требуется назначение левотироксина в дозе до 1 мкг/кг массы тела (50-75 мкг);
г) если СГ выявлен во время беременности, терапия левотироксином в полной заместительной дозе назначается немедленно;
д) у женщин с повышенным уровнем ТТГ и наличием антител к тиреопероксидазе риск развития манифестного гипотиреоза заметно увеличивается. В возрасте старше 65 лет гипотиреоз развивается у 80% больных в течение 4 лет наблюдения. В связи с этим многие авторы рекомендуют при наличии 2 факторов риска (повышение уровня антител к тиреопероксидазе при СГ) назначать левотироксин вне зависимости от степени повышения ТТГ сверх нормативных показателей.

Центральный гипотиреоз

Эта форма гипотиреоза возникает при поражении гипофиза (вторичный гипотиреоз) и/или гипоталамуса (третичный гипотиреоз). Дифференциальная диагностика вторичного и третичного гипотиреоза в клинической практике представляет значительную сложность, в связи с чем их часто объединяют термином “центральный“ (гипоталамо-гипофизарный) гипотиреоз.

Эпидемиология

Эта форма гипотиреоза встречается достаточно редко. На ее долю приходится не более 1% всех случаев гипотиреоза у взрослых

Этиология

Вторичный и третичный гипотиреоз развиваются вследствие дефицита ТТГ и тиролиберина. Центральный гипотиреоз может быть врожденным и приобретенным.

Причинами врожденного вторичного гипотиреоза являются:

• гипоплазия гипофиза;
• опухоли (краниофарингиомы)и кисты;
• дефекты биосинтеза и секреции ТТГ.

Приобретенный вторичный гипотиреоз возникает при:

• микроаденомах гипофиза;
• операциях и облучении гипоталамо-гипофизарной области;
• ишемическом и геморрагическом некрозе гипофиза (синдром Шиена-Симмондса);
• инфильтративных заболеваниях гипоталамо-гипофизарной области.

Клиническая картина

Существуют некоторые особенности течения центрального гипотиреоза по сравнению с первичным. Обычно обменно-гипотермический синдром может протекать без ожирения, иногда больные истощены, нет гиперхолестеринемии. Менее выражены отечность, дермопатия выражена нерезко: нет грубой отечности, кожа тоньше, бледнее и морщинистее, отсутствует пигментация ареол, не характерны недостаточность кровообращения, гипотиреоидный полисерозит, гепатомегалия, анемический синдром.

Диагностика

Характерен сниженный уровень ТТГ и свободного Т₄. Однако у некоторых больных с вторичным гипотиреозом уровень ТТГ в крови либо находится в пределах нормы, либо парадоксально повышен, что связывают с секрецией иммунореактивного, но биологически неактивного ТТГ. В этом случае в целях диагностики проводят пробу с тиролиберином. Уровень ТТГ исследуют исходно и через 30 мин после внутривенного введения 200 мкг тиролиберина. При первичном гипотиреозе после введения тиролиберина уровень ТТГ поднимается выше 25 мИЕ/л, при вторичном не изменяется. В подавляющем большинстве случаев центральный гипотиреоз сочетается с недостаточностью других тропных функций аденогипофиза, т.е. встречается при гипопитуитаризме. В этой ситуации особенные усилия необходимо направить на исключение наличия надпочечниковой недостаточности. Вторичный гипотиреоз в рамках гипофизарной недостаточности необходимо дифференцировать от аутоиммунных полигландулярных синдромов, при которых также имеется недостаточность сразу нескольких эндокринных желез (щитовидная железа, кора надпочечников, гонады). Наиболее часто встречается аутоиммунный полигландулярный синдром типа 2, представленный сочетанием надпочечниковой недостаточности аутоиммунного типа с аутоиммунным тиреоидитом (синдром Шмидта) и/или сахарным диабетом типа 1 (синдром Карпентера). Дифференциальный диагноз в этом случае основывается на определении уровня тропных гормонов гипофиза.

Лечение

Заместительная терапия при центральном гипотиреозе также проводится левотироксином по указанным выше правилам. Контроль эффективности лечения следует проводить, основываясь на уровне свободного тироксина в крови. При надпочечниковой недостаточности следует в первую очередь назначать заместительную терапию глюкокортикоидами, а только затем — левотироксин.

Периферический гипотиреоз

Периферический гипотиреоз -резистентность тканей к тиреоидным гормонам — наблюдается чрезвычайно редко и выявляется преимущественно в виде семейных форм.

Клиническая картина

В подавляющем большинстве случаев клинически у больных наблюдается эутиреоз.

Диагностика

На фоне эутиреоза в лабораторных исследованиях определяется повышение уровня ТТГ, Т₄ и Т₃ в крови. Литература
1.Adlin V. Subclinical hypothyroidism: when to treat. Am Fam Physician 1998; 57 (4): 776-80.
2.Amino N, Tada H, Hidaka Y. Postpartu m autoimmune thyroid syndrome: amodel of aggravation of autoimmune disease. Thyroid 1999; 9 (7): 705-13.
3.Gharib H, Cobin RH, Dickey RA. Subclinical hypothyroidism during pregnancy: Position statement from the American association of clinical endocrinologists. Endocrine Practice 1999; 5 (6): 367-8.
4.Ladenson PW, Singer PA, Ain KB et al. American thyroid association guidelines for detection of thyroid dysfunction. Arch Intern Med 2000; 160: 1573-5.
5.Larsen PR, Davies TF, Hay ID. The Thyroid Gland in «Williams textbook of endocrinology». 9 Ed. NY 1998; 475-9.
6.Lazarus JH. Clinical manifestations ofpostpartum thyroid disease. Thyroid 1999; 9 (7): 685-59.
7.Merck. Ру ководство по меди цине.М., 199 7.
8.NACB. International Thyroid Testing Guidelines. Implication for Clinical Practice. Los Angeles, CA, 2001.
9.Saravanan P, Dayan CM. Assessment of thyroid function and disease: Thyroid autoantibodies. Endocrin Met Clin North Am 2001; 3 0 (2): 315-27.
10.Singer PA, Cooper DS et al. Treatment guidelines for patients with hyperthyroidism and hypothyroidism. J Am Med Assoc 1995; 273:808-12.
11.Thyroid hormone treatment, how and when? Thyroid Intern 2001; 4.
12.Vanderpump MP, Tunbridge WM, French JM et al. The incidence of thyroid disorders in the community: a twenty-year follow-up of the Whickham Survey. Clin Endocrinol 1995; 43 (1): 55-68.
13.WeetmanAP. Autoimmune Diseases in Endocrinology, Springer, 2007.
14.Werner, Ingbar’s. The Thyroid. A Fundamental and Clinical Text. L.E.Braverman, R.D.Utiger (eds.). NY., 1998.
15.Балаболкин MM, Е.М.Клебанова, Креминская BM. Фундаментальная и клиническая тиреодология.М.: Медицина, 2007.
16.Болезни щитовидной железы., под ред. Л.И.Бравермана. М.: Медицина, 2000.

17.ГершманД. Гипотиреоз и тиреотоксикоз. Эндокринология. Пер. с англ. Под ред. И Лавина. М.: Практика, 1999; 550-70.
18.Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология. М.: Медицина, 2000.
19.Мельниченко Г.А.,Лесникова С.В. Стандартные подходы клечению синдромов тиреотоксикоза и гипотиреоза. ConsiliumMedicum 2000; 2 (5): 221-6.
20.Фадеев В.В.,Мельниченко Г.А. Гипотиреоз. Руководство для врачей. М.,2002.

Индекс лекарственных препаратов

Левотироксин натрия: ЭУТИРОКС (Никомед)

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Е.А. Трошина, Н.В.Мазурина, Е.М.Скрынник
ФГУ Эндокринологический научный центр МЗСР РФ, Москва

Препараты тиреоидных гормонов относятся к числу наиболее часто используемых в клинической практике лекарственных средств. Их назначают с целью проведения заместительной или супрессивной терапии при ряде заболеваний щитовидной железы (ЩЖ).

Целью заместительной терапии является поддержание нормального обмена веществ у больных гипотиреозом любой этиологии.

Манифестный гипотиреоз

Левотироксин назначают из расчета 1,6–1,8 мкг на 1 кг массы тела (ориентировочная начальная доза для женщин 75–100 мкг/сут; мужчин – 100–150 мкг/сут).

Целевое значение тиреотропного гормона (ТТГ) при проведении заместительной терапии левотироксином первичного гипотиреоза составляет 0,5–1,5 мМЕ/л.

При проведении заместительной терапии центрального (вторичного) гипотиреоза необходимо добиться поддержания тироксина крови на уровне, соответствующем верхней трети нормальных значений для этого показателя.

Субклинический гипотиреоз

Тироксин назначают из расчета 1 мкг на 1 кг массы тела (ориентировочная начальная доза 50–75 мкг/сут).

Целью супрессивной терапии также является достижение концентрации ТТГ менее нижней границы нормы для предотвращения его возможного стимулирующего влияния на рост ткани ЩЖ (в том числе на рост резидуальной опухолевой ткани).

Целевое значение ТТГ составляет менее 0,1 мМЕ/л. Для этого используются дозы левотироксина от 2,2 до 2,5 мкг на 1 кг массы тела в сутки.

Принципы заместительной терапии левотироксином

Изменения секреции тиреоидных гормонов и снижение функции ЩЖ (гипотиреоз) могут происходить в результате поломки биосинтеза тиреоидных гормонов на разных его этапах: поступления йодида из крови, окисления его в элементарный йод, включения йода в состав тирозинов с образованием монойодтирозина и дийодтирозина, конденсации молекул йодтирозина с образованием Т₄ и Т₃. Независимо от того, на какой из стадий произошло нарушение метаболизма гормонов ЩЖ, будут изменяться те физиологические эффекты, за которые ответственны тиреоидные гормоны.

Основные физиологические эффекты тиреоидных гормонов:

• регуляция энергетического обмена

• регуляция роста и развития

• регуляция белкового, углеводного и жирового обмена

• влияние на сердечно-сосудистую систему

• влияние на костно-мышечную систему

• влияние на психику

Лечение всех форм гипотиреоза является заместительным и пожизненным. Исключение составляет только гипотиреоз, вызванный введением каких-либо медикаментов или веществ, блокирующих выработку тиреоидных гормонов.

Препараты левотироксина являются препаратами выбора для заместительной терапии гипотиреоза, и представляют собой синтетический тироксин (натриевая соль тироксина), который полностью идентичен тироксину, продуцируемому ЩЖ. Хорошо всасывается в желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), причем при гипотиреозе его всасывание не нарушено.

Один из препаратов левотироксина – Эутирокс (фирма «Никомед»). Его отличием от других препаратов этой группы является возможность с легкостью подобрать нужную дозировку – 25, 50, 75, 100, 125 или 150 мкг, что существенно облегчает проведение как заместительной, так и супрессивной терапии.

На фоне заместительной терапии Эутироксом концентрация Т₃ сохраняется постоянной. Режим дозирования препарата устанавливают индивидуально, с учетом тех возможных ситуаций, когда потребность в тироксине может изменяться.

Поскольку основной задачей лечения гипотиреоза является восстановление нормальных физиологических функций всех органов и систем, нарушенных вследствие гипотиреоза, то и при первичном, и при вторичном (третичном) гипотиреозе основа лечения – адекватная заместительная терапия препаратами тиреоидных гормонов. Критерием адекватности лечения служит исчезновение клинических и лабораторных проявлений гипотиреоза.

Компенсация манифестного гипотиреоза – 1,6–1,8 мкг левотироксина в сутки. Средняя суточная доза 75–150 мкг

Компенсация субклинического гипотиреоза – 1 мкг левотироксина на 1 кг массы тела. Средняя суточная доза 50–75 мкг

Терапию начинают с небольшой дозы Эутирокса, причем у пожилых она может составлять 12,5 мкг/сут. Препарат принимают утром, натощак. Дозу постепенно увеличивают до поддерживающей (у молодых больных за 4 нед, у пожилых за 2 мес, а иногда, при наличии сопутствующей кардиальной патологии, за 3–4 мес).

Оценивать уровень ТТГ на фоне лечения следует не раньше чем через 2 мес от начала терапии. Далее исследовать этот показатель нужно с интервалом 1 раз в 6 мес и корректировать дозу Эутирокса в зависимости от полученных результатов.

При лечении вторичного гипотиреоза схема назначения препарата аналогичная, однако контролировать, по понятным причинам, следует не ТТГ, а свободный Т₄. 

Больные с кардиальной патологией и/или старше 65 лет
Начальная доза 12,5 мкг левотироксина в день (увеличивать по 12,5 мкг с интервалом 2 мес до нормализации уровня ТТГ, при появлении или ухудшении кардиальных симптомов провести коррекцию терапии).

Тяжесть и длительность гипотиреоза являются основными критериями, определяющими тактику врача в момент начала лечения.

Чем тяжелее гипотиреоз и чем дольше он был некомпенсирован, тем выше будет общая восприимчивость организма к тиреоидным гормонам, особенно это относится к кардиомиоцитам. Поэтому процесс адаптации к препарату должен быть постепенным и плавным независимо от возраста пациента.

При назначении тироксина пациенту с гипотиреозом нужно выяснить, какие еще медикаменты он получает, поскольку многие препараты могут увеличивать потребность в тироксине. Если не учитывать этот эффект, компенсация гипотиреоза может быть затруднена.

Субклинический гипотиреоз характеризуется отсутствием четких клинических проявлений заболевания. Жалобы пациента, как правило, неспецифичны и часто сводятся к повышенной слабости и утомляемости. Лабораторные параметры включают в себя незначительное повышение ТТГ при нормальных уровнях Т₃ и Т₄. Нередко субклинический гипотиреоз является случайной находкой при общем обследовании больного. Данный синдром чаще обнаруживается у пожилых пациентов.

Для верификации диагноза нужно провести больному повторное определение уровня ТТГ через 6 мес. В том случае, если у пациента регистрируется стойкое повышение уровня ТТГ, вопрос о лечении следует решать в индивидуальном порядке. Однозначного мнения по поводу целесообразности специфической терапии субклинического гипотиреоза в настоящее время нет. Но если такая терапия проводится, то она должна сопровождаться адекватным и своевременным наблюдением за пациентом, включающим в себя определение уровня ТТГ. Как правило, заместительную терапию при субклиническом гипотиреозе начинают тогда, когда уровень ТТГ составляет 10 мЕ/л и выше, и Эутирокс назначают в дозе 1 мкг на 1 кг массы тела (суточная доза составляет 50–75 мкг).

Гипотиреоз и беременность

При некомпенсированном гипотиреозе наступление беременности крайне маловероятно. Если беременность все же наступила, то лечение гипотиреоза должно быть начато немедленно. Во время беременности потребность в левотироксине в среднем возрастает на 45% от расчетной исходной дозы. Если беременность наступила у женщины с компенсированным гипотиреозом, то доза препарата должна быть увеличена в соответствии с возросшей потребностью в нем.

Принципы супрессивной терапии левотироксином
Высокодифференцированный рак ЩЖ (ВДРЩЖ)

На протяжении многих лет основным способом терапии для больных, получивших радикальное лечение по поводу ВДРЩЖ, остается введение тиреоидных гормонов в дозах, превышающих физиологические (2,5 мкг на 1 кг массы тела в сутки), с целью снижения концентрации сывороточного ТТГ. Клетки рака ЩЖ, происходящие из фолликулярного эпителия, имеют рецепторы ТТГ, и в ответ на их стимуляцию происходит повышение активности аденилатциклазы. Предполагается, что эти опухоли ЩЖ могут расти под воздействием ТТГ. Многие исследователи отмечали уменьшение частоты рецидивов опухолевого роста благодаря подавлению секреции ТТГ под воздействием супрессивной терапии как при папиллярной, так и при фолликулярной тиреоидной карциноме.

Сегодня рекомендуется использовать методы анализа ТТГ III поколения, которые позволяют выявлять его присутствие в сыворотке в концентрациях порядка 0,01 мЕд/л.

До сих пор активно обсуждается вопрос о том, что более опасно для пациента: предотвращение рецидива рака при условии поддержания субклинического тиреотоксикоза или неблагоприятное влияние медикаментозного тиреотоксикоза на сердце и кости. Побочные эффекты супрессивных доз левотироксина включают нарушения контрактильности миокарда, увеличение частоты сердечных сокращений и предсердные аритмии, а также могут вызывать ускорение круговорота элементов костной ткани, остеопороз. По этой причине многие специалисты считают, что полное подавление секреции гипофизарного ТТГ на протяжении длительного периода (до 0,01–0,1 мЕд/л или ниже) целесообразно лишь у больных, входящих в группу высокого риска – в первую очередь при повышенной вероятности рецидивов или смерти у пациентов с ВДРЩЖ. В то же время большинство клиницистов полагают, что у подавляющего числа больных с папиллярной тиреоидной карциномой, относимых к группе низкого риска на основании результатов прогностической балльной оценки, хороший эффект дает относительно слабое подавление секреции ТТГ. У таких больных концентрацию сывороточного ТТГ следует поддерживать на уровне 0,1–0,4 мЕд/л. В целом при лечении ВДРЩЖ, по имеющимся на сегодняшний день данным контролируемых исследований, назначение высоких доз левотироксина с целью подавления уровня ТТГ имеет преимущества по сравнению с обычной заместительной терапией, при которой поддерживается эутиреоз, т.е. нормальный уровень ТТГ. Исключение могут составлять пожилые больные или больные с тяжелым заболеванием сердца и выраженным остеопорозом.

• У пациентов низкого риска без признаков заболевания через год терапии доза Эутирокса может быть снижена для поддержания уровня ТТГ в сыворотке крови на уровне нижней границы диапазона нормальных значений (0,5–1,0 мЕд/л).

Узловой коллоидный зоб

В настоящее время в соответствии с Консенсусом РАЭ решение вопроса о целесообразности супрессивной терапии левотироксином при узловом коллоидном зобе определяется в индивидуальном порядке. Лечение препаратами тироксина наиболее эффективно при солитарных коллоидных узлах паренхиматозного типа строения, сочетающихся с увеличением ЩЖ и/или наличием в ткани железы зобных изменений, определяемых при ультразвуковом исследовании (УЗИ).

Левотироксин в лечении диффузного нетоксического зоба

Диффузный нетоксический зоб

Диффузный нетоксический зоб – общее диффузное увеличение щитовидной железы без нарушения ее функции. Основной причиной диффузного зоба является недостаточное содержание йода в окружающей среде и как следствие сниженное его потребление населением с привычными продуктами питания. В зависимости от распространенности диффузного зоба (ДЗ) в популяции различают спорадический и эндемический зоб. Зоб считается эндемическим, если в обследуемом регионе частота встречаемости зоба у детей младшего и среднего школьного возраста составляет более 5%. Хотя в подавляющем большинстве случаев причиной ДЗ является недостаточное поступление в организм человека йода, ряд закономерностей позволяет предположить о влияние генетических факторов на его формирование. Обращает на себя внимание тот факт, что в одном и том же регионе при одном и том же йодном обеспечении зоб определяется не у всего населения, а лишь у части. Важность генетических факторов подтверждена многими популяционными, семейными и близнецовыми исследованиями. Кроме того, при ДЗ выявлены некоторые мутации в таких генах, как ТРО, NIS, TG, TSHR.

Известно, что распространенность любых форм зоба в популяции существенно различается в зависимости от возраста. Считается, что ДЗ как первая стадия йододефицитного заболевания чаще встречается у молодых людей. Этот факт нашел свое подтверждение и на территории Москвы – зоны легкого йодного дефицита, при сравнении частоты встречаемости ДЗ в различных возрастных группах взрослого населения.

ДЗ достоверно чаще встречался у лиц моложе 45 лет.

Хотя пациенты с ДЗ, как правило, не предъявляют жалоб, функция ЩЖ у них не нарушена, они все же нуждаются в лечении данного заболевания, поскольку оно является первой фазой (обратимой при правильном лечении) формирования узлового и многоузлового йододефицитного зоба, в том числе и с развитием синдрома тиреотоксикоза на поздних стадиях процесса.

На сегодняшний день существует три варианта консервативной терапии ДЗ:

1. Монотерапия левотироксином (Эутирокс).

2. Монотерапия препаратами йода (Йодбаланс).

3. Комбинированная терапия препаратами йода и левотироксина.

Монотерапия левотироксином была научно обоснована в лечении ДЗ при описании регуляции ЩЖ гипоталамо-гипофизарной системой. Предполагалось, что в условиях дефицита йода снижается синтез и секреция тироксина и трийодтиронина, для которых йод является основным структурным компонентом, что по принципу отрицательной обратной связи ведет к усилению секреции ТТГ. Поэтому основной целью терапии левотироксином было подавление ТТГ, способствующего увеличению объема ЩЖ (супрессивная терапия). Однако неоднократно было показано, что уменьшение объема ЩЖ не зависит от степени супрессии тиреотропина. Существуют исследования, доказывающие, что средний уровень ТТГ в йододефицитных районах достоверно ниже, чем в тех районах, где потребление йода нормальное. Более того, есть данные экспериментальных работ, демонстрирующих, что простимулировать рост фолликулов, содержащих достаточное количество йода, не удается введением ТТГ.

Как было сказано, назначение левотироксина широко применялось для лечения эутиреоидного ДЗ в прошлом. При этом на начальном этапе достигались отличные результаты. Во многих клинических исследованиях было показано, что уже через 3–4 мес от начала терапии происходило значительное (не менее 20%) уменьшение объема железы. Чаще же всего в клинической практике использовались дозы 150 мкг у взрослых и 100 мкг у подростков. Однако в многочисленных работах однозначно продемонстрирован «феномен отмены» – увеличение размеров ЩЖ почти до исходного уровня через короткое время после прекращения лечения. Данный феномен объясняется прежде всего тем, что при подавлении ТТГ снижается активность Na-I симпортера, а следовательно, уменьшается активный захват йода ЩЖ. На фоне резкого падения интратиреоидного содержания йода при отмене лекарственного препарата происходит новый рост железы. Также к нежелательным побочным явлениям терапии гормонами ЩЖ относят возможное возникновение лекарственного тиреотоксикоза, тахиаритмии, остеопороза, что ограничивает использование этой группы препаратов при длительном лечении ДЗ. Однако иногда для быстрого достижения терапевтического эффекта прибегают к кратковременному курсу лечения ДЗ Эутироксом с дальнейшим переходом на поддерживающую терапию Йодбалансом.

Монотерапия препаратом йода и комбинированная терапия

Наиболее предпочтителен метод лечения ДЗ, являющийся этиологическим. Препараты йода назначают в физиологических дозировках (200 мкг в сутки) на 6 мес с последующей оценкой динамики объема ЩЖ.

При отсутствии выраженного эффекта от приема йодидов через 6 мес может быть рекомендован переход на комбинированную терапию. При этом предпочтение должно отдаваться либо фиксированной комбинации 75 мкг левотироксина +150 мкг йодида, либо индивидуально подобранной дозе Эутирокса из расчета 1 мкг на 1 кг массы тела в сочетании с 150 мкг йодида в сутки.

В настоящее время клиницисты имеют возможность использовать в этих целях комбинированные препараты, в состав которых входит как левотироксин, так и йод. Так, препарат Йодтирокс («Никомед») оптимально сочетает левотироксина натрий – 100 мкг и калия йодид – 100 мкг. Суточную дозу Йодтирокса принимают 1 раз в день утром, натощак, за 30 мин до завтрака, запивая таблетку небольшим количеством жидкости и не разжевывая.

Комбинированная терапия препаратами йода и тироксина, как было неоднократно показано, имеет ряд преимуществ. Во-первых, воздействуя на несколько патогенетических механизмов образования зоба, подавляется и гипертрофия, и гиперплазия тиреоцитов. Это позволяет добиться результатов, по эффективности сопоставимых с монотерапией тироксином (при гораздо меньшем его содержании), что в свою очередь уменьшает количество побочных эффектов, связанных с приемом тиреоидных препаратов. Во-вторых, снижается также склонность к «эффекту отмены» при кратковременном перерыве в лечении. В-третьих, менее выражено подавление уровня ТТГ, например по сравнению с эффектом тироксина в дозе 150 мкг.

Результаты исследования динамики объема ЩЖ у лиц с ДЗ на фоне разных схем терапии, проведенного в ФГУ ЭНЦ, представлены на рис. 2, 3. В целом по группе объем ЩЖ уменьшился на 20% к моменту завершения лечения, что явилось статистически значимым (р_1–2<0,001), и продолжал удерживаться примерно на том же уровне спустя еще как минимум 4 мес после его прекращения (р_2–3=0,31). Случаев изменения функции ЩЖ (развития гипер- и гипотиреоза) отмечено не было, колебания уровня ТТГ не выходили за пределы нормальных значений.

В данной группе объем ЩЖ в среднем снизился на 20,6% через 8 мес лечения, что было значимо относительно начала лечения (р_1–2<0,001), и оставался на том же уровне через 4 мес спустя после его отмены (р_2–3<0,77). Субклинический тиреотоксикоз был выявлен у 1 пациента на 8-м месяце наблюдения (ТТГ–0,01 мЕд/л, свободный Т₄–19 пмоль/л). В целом по группе уровень ТТГ не выходил за пределы нормальных значений на протяжении всего периода наблюдения.

При использовании анализа повторных изменений было показано, что как в группе «Монотерапия», так и в группе «Комбинированная терапия» объем ЩЖ уменьшился до нормы на фоне 8-месячного лечения и оставался примерно на том же уровне спустя 4 мес после лечения. Для оценки преимущества одного метода лечения перед другим изучаемые параметры обеих групп были сравнены между собой (см. табл. 2).

При сравнении показателей между группами на 8 и 12-м месяцах наблюдения статистически значимой разницы между уменьшением объема ЩЖ, уровнем ТТГ, АТ к ТПО не обнаружено. Таким образом, и монотерапия препаратами калия йодида, и комбинированная терапия препаратами калия йодида и левотироксина в равной степени эффективны и безопасны для лечения эутиреоидного ДЗ. Также было показано, что результат лечения ДЗ с использованием монотерапии препаратами йода может зависеть от генетических факторов: носители генотипов АА и АС полиморфного маркера rs 3783949 гена TSHR чаще имели удовлетворительный результат лечения, носители генотипа СС – неудовлетворительный результат. Результат лечения ДЗ при помощи комбинированной терапии не зависел от распределения полиморфных маркеров генов TSHR (rs 3783949, замена – A/С), NIS (rs 7250346, замена – C/G), DUOX1(rs2467825, замена – A/G) DUOX2 (rs7171366, замена – G/T), TPO (rs 17091737, замена – G/T).

Заключение

Решение о начале заместительной или супрессивной терапии препаратами левотироксина (Эутирокс) или комбинированной терапии (Йодтирокс) должно быть обосновано данными клинического и лабораторного обследования пациента. Несмотря на наличие вполне определенных алгоритмов назначения препарата и режима его дозирования, всегда следует учитывать индивидуальные особенности пациента в каждом конкретном случае во избежание возможных побочных эффектов от назначаемого лечения.

Индекс лекарственных препаратов:

Левотироксин натрия: ЭУТИРОКС (Никомед)

Литература

1. Charib H, Mazzferri EL. Thyroxine suppressive therapy in patients with nodular thyroid disease. Am Internat Metabol 1998; 128: 386–94.

2. Cooper DS, Specker B, Ho M et al. Thyrotropin suppression and disease progression in patients with differentiated thyroid cancer: results from the National Thyroid Cancer Treatment Cooperative Registry. Thyroid 1998; 8: 737–44.

3. Cobin RH. Thyroid hormone excess and bone a clinical review. Endocrin Practical 1995; 1: 404–9 .

4. Hay ID, McConahey WM, Goellner JR. Managing patients with papillary thyroid carcinoma: insights gained from the Mayo Clinic’s through 2000. Trans American Clinical Clim Assoc 2000; 113: 241–60.

5. Hundahl SA, Cady B, Cunningham MP et al. Initial results from a prospective cohort study of 5583 cases of thyroid carcinoma treated in the United States during 1996. J Cancer 2000; 89: 202–17.

6. Kaplan MM. (Ed). Thyroid carcinoma. Endocrinology and Mrtatabolis. Clin North Am 1990; 19: 469–766

7. Mazzaferri EL, Jhiang SM. Long term impact of intial surgical and medical therapy on papillary and follicular thyroid cancer. Am J Med 1994; 49: 418–28.

8. Mazzaferri EL, Jhiang SM. Long-term impact of initial surgical and medical therapy on papillary and follicular thyroid cancer. Am J Med 1994; 97: 418–28.

9. Esnajla NF, Cantor SB, Sherman SI et al. Optimal treatment strategy in patientswith papillary thyroid cancer: A decision analysis. J Surg 2001; 130: 921–30.

10. Wilders-Truschnig MM, Warnkross H, Leb G. The effect of treatment with levothyroxine or iodine on thyroid size and thyroid growth stimulating immunoglobulins in endemic goiter patients. Clin Endocrinol (Oxf.) 1993; 39 (3): 281–6 .

11. Kreissl M, Tiemann M, Hanscheid H. Comparison of the effectiveness of two different dosages of levothyroxine-iodide combinations for the therapy of euthyroid diffuse goiter. Dtsch Med Wochenschr 2001; 126 (9): 227–31.

12. Галкина Н.В., Мазурина Н.В., Трошина Е.А. Гены-кандидаты тиреоидной патологии. Клин. и эксперим. тиреодол. 2006; 1: 10–4 .

13. Трошина Е.А., Н.В.Галкина, Мазурина Н.В., Мартиросян И.Т. Структурные изменения щитовидной железы: результаты скринингового ультразвукового обследования населения Москвы. Пробл. эндокринол. 2005; 51 (5): 36–9 .

14. Трошина Е.А., Мазурина Н.В., Галкина Н.В. Диффузный эутиреоидный зоб: эпидемиология, диагностика, лечение: болезни щитовидной железы. Cons Med 2005; 7 (9): 769–73.