Может ли гистология быть ошибочной на рак яичников

Зачем нужно проводить гистологическое исследование?

Хирургическое вмешательство — рекомендуемый метод лечения при большинстве опухолей яичников. Удаленные во время операции ткани отправляют на гистологическое исследование (ГИ). Оно позволяет определить вид опухоли, стадию и прогноз. Это необходимо для выбора тактики лечения и наблюдения.  Подробнее о гистологическом исследовании и его проведении можно прочитать тут. 

По происхождению опухолей яичников  выделяют: 

1. Эпителиальные — наиболее распространенный тип. Он развивается в слое окружающей яичники ткани — эпителии. В зависимости от того, как клетки выглядят под микроскопом, опухоли разделяют на подтипы — серозные, муцинозные, эндометриоидные, светлоклеточные, серозно-муцинозные, опухоли Бреннера. У каждого подтипа есть доброкачественный, пограничный и злокачественный (рак) вариант, отличающиеся тем, насколько сильно опухолевые клетки под микроскопом отличаются от нормальных. Это позволяет предположить насколько опасна опухоль для организма: оценить ее агрессивность, скорость роста, ее распространение за пределы яичников и возможность давать метастазы в другие органы. 
2. Герминогенные опухоли начинаются в зародышевых клетках яичника, из которых впоследствии в норме развиваются яйцеклетки. К ним относятся тератома, дисгерминома, опухоль желточного мешка, эмбриональная карцинома и хориокарцинома. Они редки и обычно развиваются у девушек и молодых женщин в возрасте до 30 лет. Чаще всего встречаются доброкачественные тератомы. Их можно удалить хирургически, но если опухоль оказалась злокачественной, требуется химиотерапия. Лечение обычно работает хорошо, и большинство женщин излечиваются.
3. Опухоли стромы полового тяжа — редкие опухоли яичников. Они происходят из клеток стромы («поддерживающих» клеток яичника). Часть из этих клеток вырабатывают половые гормоны – эстроген, прогестерон и андрогены. Поэтому некоторые стромальные опухоли производят избыточное количество этих гормонов. К ним относятся: фиброма, текома, опухоли из клеток Сертоли и клеток Лейдига. 
4. Мезенхимальные опухоли — также редкие опухоли яичников. К ним относятся саркомы, лейомиомы, миксомы. 

Также опухоли бывают доброкачественными, пограничными и злокачественными. 

• Доброкачественные опухоли яичников — различные кисты и медленнорастущие, часто бессимптомные опухоли, например, цистаденома. 
• Пограничные опухоли еще не являются злокачественными, не дают отдаленных метастазов, но распространяются больше, чем доброкачественный вариант. Например, они могут поверхностно без врастания в подлежащие ткани распространиться за пределы яичника (неинвазивный имплант). Пограничными могут быть только эпителиальные опухоли. 
• Злокачественные опухоли могут распространяться с помощью инвазивных имплантов и отдаленных метастазов. Серозные карциномы — самые частые злокачественные опухоли в яичнике. Они делятся на два типа по агрессивности: низкой (low-grade) и высокой (high-grade) степени. Опухоли низкой и высокой агрессивности в яичнике в настоящее время считаются отдельными типами опухолей, поскольку имеют разную морфологию, патогенез, молекулярные события и прогноз.

На что нужно обратить внимание в заключении о гистологическом исследовании? 

Необходимо обратить внимание на степень злокачественности опухоли, ее подтип, наличие лимфоваскулярной инвазии (неблагоприятный фактор, который показывает, что опухоль проникла в кровеносные и/или лимфатические сосуды и распространяется по ним, а значит, есть большой риск распространения в лимфоузлы или отдаленные органы).

Для определения стадии при гистологическом исследовании смотрят, врастают ли опухолевые клетки в другие ткани, имеются ли “импланты” (оторвавшиеся от первичной опухоли клетки) или метастазы в близлежащих органах и тканях. 

Если до операции была проведена терапия, врач-патоморфолог с помощью различных шкал для оценки регресса (уменьшения) опухоли отмечает, насколько опухоль и метастазы (например, в большом сальнике) уменьшились в размерах. От степени ответа опухоли на терапию зависит план дальнейшего лечения.

Что делать, если результат долго не приходит? 

Сроки проведения исследования зависят от того, использовались ли дополнительные методы. Если ГИ длится более 15 рабочих дней, необходимо обратиться в лабораторию, где проводится исследование.

С кем обсудить результат исследования? 

Обсудить результат ГИ можно с лечащим врачом-онкологом. Информация бывает сложной, поэтому надо задавать врачу вопросы, если что‐то непонятно. Полезно сделать копию заключения и вести записи по ходу беседы с врачом.

Выводы

• Все, что было удалено во время операции, отправляют на гистологическое исследование.
• ГИ позволяет определить вид опухоли, где она первично появилась,  ее стадию и прогноз. Это нужно для выбора правильной тактики лечения и наблюдения.
• Эпителиальные опухоли — наиболее распространенный тип опухолей яичников.
• К редким типам опухолей яичников относятся герминогенные (тератомы), опухоли стромы полового тяжа (из клеток Сертоли и Лейдига) и саркомы.
• Степень регресса опухоли указывается в заключении после предоперационной терапии. Это позволяет врачу оценить, насколько опухоль ответила на лечение. 
• Обсудить результат ГИ можно с лечащим врачом-онкологом. Информация может быть сложной, можно и нужно задавать врачу вопросы, если что‐то непонятно.

Что еще почитать?

• Портал Cancer Research UK (на английском языке).
• Европейские рекомендации по лечению рака яичников (на английском языке).
• Американские рекомендации по лечению рака яичников NCCN (на английском языке).
• Статья по общим вопросам рака яичника (платный ресурс UpToDate на английском языке).

анонимно, Женщина, 23 года

Здравствуйте! 22.12 на УЗИ обнаружена кистома левого яичника. В течение недели до этого были боли в животе, отдавало то в правый бок, то в область желудка/поджелудочной. Предполагала обострение гастрита или что-то с ним связанное… на УЗИ от 26.12 уже в отделении гинекологии видно, что за 4 дня даже есть увеличение. Было принято решение об экстренной операции. (Хотя в предыдущих двух больницах мне назначили плановую через месяц и через 2 недели соответственно). Во время операции цитология была хорошая, речь шла об сохранении яичника! В итоге, т.к. киста была очень старой, то здоровой ткани яичника не осталось, удали. Гистология показала злокачественность опухоли. Но врачи пересматривали, были сомнения, пограничное состояние. Повторная гистология подтвердила диагноз. Гинеколог в онкодиспансере, сегодня, руководствуясь исключительно теми документами, которые я прислала Вам, очень удивилась, что мне была проведена не радикальная операция при такой стадии Т3с, якобы это говорит о множественных метастазах в брюшной полости. Но их нет, стадия была поставлена из-за перфорации опухоли, о чем и написано в заключении консилиума и в выписке. Онкогинеколог однозначно сказала(из-за поставленной стадии) что нужно удалять матку с правым яичником и сальник, а потом делать естественно химию. Мне непонятно, почему, при том что удаленная труба была без паталогии, биопсия правого яичника нормальная, кистома изначально была доброкачественная и начала только после долгого времени частично перерождаться (по типу Высокодифференцированной аденокарциномы, как мне сказал гинеколог в поликл по мж это тоже хороший показатель), цитология во время операции была нормальной-при всем при этом сомнений в удалении оставшихся органов у врача никаких. Почему нельзя сейчас как можно быстрее после операции начать химию?? смысл удалять. Врач, который меня оперировала настаивает на консультации в Онкоцентре Блохина, чтобы там расписали лечение. При этом дополнительных обследований и анализов никто не назначает. Хочу сделать сама МРТ малого таза, брюшной полости и забрюшинного пространства, т.к. думаю в Блохина могут отправить, но там в 2 раза дороже…Что еще-не знаю. Заранее спасибо.

Наша справка

Яичники – органы внутренней секреции, которые принимают участие в работе репродуктивной системы женщины. Основной функцией данного органа является выработка половых гормонов, которые регулируют ежемесячный менструальный цикл и поддерживают беременность. Рак яичников занимает 3 место по заболеваемости и 1 место по смертности среди злокачественных опухолей репродуктивной системы.

— Главное коварство рака яичников в том, что он протекает в бессимптомной форме?

—Да, как правило, мы обнаруживаем заболевание только на третьей стадии. Ранняя диагностика – это больше случайная находка, когда «повезло» обнаружить онкологический процесс на ранней стадии, к примеру, при удалении кисты яичника или на УЗИ. Либо это должна быть очень сознательная женщина, может быть, даже немножко тревожная, которая регулярно обследуется у врача.
Но еще одна серьезная опасность заключается в том, что перед удалением кисты пациентку, как правило, не обследуют по стандарту на рак яичников. Гинекологи, за редким исключением, не проявляют онконастороженность в таких ситуациях. Поэтому кисту могут вскрыть в брюшной полости, в результате может возникнуть диссеминация (распространение) опухолевого процесса. А если бы пациентку до операции правильно обследовали, то этого можно было бы избежать.

— Третья стадия излечима?

— Если выполнить циторедукцию, то есть удалить все видимые глазу проявления болезни, пациенты потом живут долго и хорошо. По статистике при третьей стадии рака яичников – 60 % пятилетней выживаемости. Мы не можем, к сожалению, мерить большим числом лет, но пусть она будет всю жизнь продлеваться каждые пять лет. На ранних стадиях выживаемость около 90 %.

— При появлении каких симптомов надо обращаться к врачу?

— На рак яичников нет скрининга. Нет симптомов – нет скрининга. Есть только ранняя диагностика, когда уже появляются первые признаки заболевания. Что может насторожить женщину? Если она находится в репродуктивном возрасте, первый настораживающий признак – это сбой менструального цикла. Если что-то пошло не так – менструация началась раньше или позже, стала более обильной, вдруг почему-то посередине цикла стало «тянуть», лучше сделать УЗИ и идти на прием к гинекологу или онкологу.

— Когда заболевание перестает быть бессимптомным, возникают какие-то характерные признаки, к примеру, особенная боль?

— Особой боли нет. Женщин в основном беспокоит нарушение стула (запор или диарея), вздутие живота, небольшая слабость и утомляемость. Все то, что относится к гастроэнтерологическим явлениям. Но даже этих симптомов может не быть. У меня были пациентки – прекрасные цветущие женщины вообще без жалоб на здоровье или какой-то физический дискомфорт – но уже с распространенной стадией рака яичников.

— Сколько времени может длиться это состояние «без симптомов»?

— Несколько месяцев. Максимум до полугода. Это агрессивный процесс. Можно сделать УЗИ и все будет хорошо, а уже через три месяца можно выявить «третью-четвертую» стадию рака яичников.

— Какие методы диагностики рака яичников сегодня наиболее информативны?

— «Золотым» стандартом является МРТ малого таза с внутривенным контрастированием. Для того, чтобы убедиться в том, что нет отдаленных очагов, назначается КТ грудной и брюшной полости. Опухоли яичников могут быть первичными (это самостоятельный рак яичников) и вторичными (это метастазы другой локализации, наиболее часто – это рак молочной железы, кишечника и желудка), мы должны это исключить. Поэтому все пациентки с подозрением на рак яичников в обязательном порядке проходят УЗИ молочных желез или маммографию. Обязательно выполняется гастроскопия и колоноскопия. Выполняется биопсия эндометрия, потому что опухоль яичника может быть проявлением рака эндометрия. Также проводится анализ на онкомаркеры, причем они отличается для женщин репродуктивного и нерепродуктивного возраста. Поэтому многих пациентов пугает то, что мы не начинаем их сразу лечить, но главное здесь – верное обследование, чтобы поставить правильный диагноз.

— Как лечится рак яичников?

— Это всегда комбинированный вариант – операция и химиотерапия. На начальной стадии после операции химиотерапия может не потребоваться.

— Кто в группе риска?

—При раке яичников важен наследственный фактор. Практически все знают, когда и у кого в семье были случаи онкологического заболевания. Поэтому если в семье были случаи рака молочной железы, гинекологического рака, то надо наблюдаться. Ещё можно сдать анализ на наличие мутации в генах BRCA, которая вызывает синдромом наследственного рака молочной железы и яичников.

В принципе, любая здоровая женщина, начиная с 18 лет, должна раз в год делать рентген легких или флюорографию, УЗИ брюшной полости и малого таза, сдавать клинический анализ крови. Это стандарт.

Если есть киста яичника, которая наблюдается в репродуктивном возрасте, то здесь нужно ориентироваться на рекомендации врача и проходить обследование с периодичностью раз в 3-6 месяцев. Длительно никакие кисты наблюдать не надо, особенно в менопаузе. Бывают случаи, когда и по семь лет наблюдают кисту, это неправильно. В принципе, мы можем наблюдать кисту и пытаться ее вылечить в течение максимум одного года. Дальше уже надо принимать какие-то меры. Киста – это всегда повышенный эстрогеновый фон, риски патологии эндометрия, молочных желез, яичников.

— Возникновение заболевания как-то связано с менопаузой?

— Пиковой возраст пациенток, у которых обнаруживается рак яичников, – это 35-45 лет. И второй пиковый возраст – после 50 лет. Явно существует какой-то фактор, запускающий онкологический процесс в яичниках. Какая эта причина, мы достоверно не знаем. Когда мы ее найдем, тогда уже можно говорить о скрининге рака яичников. Пока это заболевание мультифакторное, то есть конкретную причину мы не знаем.

— Ожирение – это фактор риска?

— Для рака яичников нет. А вот эндометриоз – да. Доказано, что на фоне распространенного эндометриоза может возникнуть злокачественная опухоль. Поэтому эндометриоз надо держать под контролем.

— Можно как-то предотвратить болезнь?

— Многие считают, что рак яичников возникает только в работающем яичнике. То есть, если формально «выключить» яичник, допустим, контрацептивом, то мы «убережем» женщину от рака. Особенно если у нее есть мутация в гене BRCA. Но такой подход не работает. Злокачественная патология возникает в строме яичника и ей «абсолютно безразлично», какой это яичник – гормонально работающий или «находящийся в менопаузе». Никакие контрацептивы и «выключения» не способны предупредить онкологический процесс.

Рак яичников (РЯ) наряду со злокачественными опухолями шейки и тела матки является одним из наиболее распространенных заболеваний онкологической природы и в мировой статистике занимает третье место. По данным литературы, карцинома яичников составляет 6-8% из числа всех онкологических заболеваний и 20-25% среди злокачественных опухолей женских половых органов, причем рак яичников составляет около 80% всех опухолей придатков.

По данным международного агентства по изучению рака (МАИР) для большинства стран характерен рост заболеваемости злокачественными опухолями яичников (ЗОЯ). Между тем показатели смертности не имеют тенденции к снижению.
Из числа всей онкогинекологической патологии смертность от РЯ по показателю летальности находится на первом месте , и почти в половине случаев (47%) смертность от рака гениталий обусловлена РЯ.  Более того, 2/3 злокачественных опухолей яичников выявляются на поздних стадиях, при переходе патологического процесса за пределы пораженного органа, хотя у 60% больных время от появления первых симптомов до постановки правильного диагноза составляет около 6 мес., у 80% из них уже обнаруживаются метастазы в различные органы. Поздняя диагностика обусловлена отсутствием специфических клинических проявлений на ранних стадиях развития опухолевого процесса, склонностью опухоли яичника к раннему метастазированию, трудностью выявления опухоли при физикальном, рентгенологическом и ультразвуковом исследовании в силу анатомо-топографических особенностей яичников, отсутствием строго детерминированных групп риска, требующих регулярного углубленного обследования. Общая 5-летняя выживаемость этой категории больных в ведущих онкологических центрах не превышает 20-35%.

Анализ тенденций заболеваемости и смертности и их географических особенностей позволяет приблизиться к пониманию некоторых аспектов этиологии и патогенеза данного заболевания (Макаров О.В., 1996).
В настоящее время накоплено значительное количество экспериментальных, эпидемиологических и клинических фактов, позволяющих обозначить многие стороны этиопатогенеза РЯ, несмотря на это причины возникновения большинства опухолей яичников остаются неизвестными. Обзоры многочисленных исследований указывают на высокую частоту рака яичника в индустриальных странах, за исключением Японии. Возможно, это обусловлено диетическими факторами, а именно, высоким потреблением животных жиров, хотя последние исследования не подтверждают связи развития  РЯ ни с высококалорийной пищей, ни с употреблением алкоголя, кофеина и никотина. Нет и убедительных доказательств возможного канцерогенного эффекта радиации, применяемой в диагностических и терапевтических целях, в развитии РЯ, хотя в эксперименте моделей опухоли яичника создавали путем облучения грызунов рентгеновскими лучами или при помощи пересадки ткани яичника в селезенку или другие органы портальной системы. В нескольких исследованиях развитие карцином яичников связывают с использованием талька в гигиенических целях.

Наибольшая роль в развитии РЯ в настоящее время отводится гормональным и генетическим факторам.
Генетическая предрасположенность выявлена у 1/3 больных РЯ. Предпо-лагается наследование данного заболевания по рецессивному типу консти-туциональных и эндокринно-метаболических особенностей, характерных для РЯ. Наследственные формы РЯ имеют тенденцию скапливаться в семьях – отсюда их рабочее название «семейный рак».   Семейный анализ указывает на ассоциацию РЯ с карциномой эндометрия и молочной железы по материнской линии , а по отцовской линии наибольшую опасность представляет рак толстой кишки . По данным мировой литературы семейные формы РЯ могут составлять 10% .    

Л.В. Акуленко с соавт. (1998) предложили критерии идентификации наслед-ственных форм РЯ. Таковыми являются:

• наличие в семье 2-х и более родственниц I степени родства (мать и дочь, сестра и сестра) пораженных РЯ и/или раком эндометрия, и/или раком молочной железы;
• пропорция пораженных и непораженных членов семьи (женщин в возрасте 35 лет и старше) должна составлять 33-50%;
• наличие в семье заболевших раком в возрасте 20-49 лет (средний возраст пораженных – 43,0+-2,3г.;
• наличие в семье одного и более больных с первично множественными опухолями разных анатомических локализаций, включая рак органов репро-дуктивной системы;
• наличие в семье одного и более больных с двухсторонним раком молочной железы.

Выделяют три типа семейного ракового синдрома. При первом типе синдрома в нескольких поколениях прослеживается РЯ. Женщины в этих семьях имеют повышенный риск заболевания и другими злокачественными новообразованиями (равном среднему по популяции) . При втором типе синдрома наблюдается симптомокомплекс: яичник – молочная железа. Женщины болеют РЯ и РМЖ в 1,5 раза чаще, чем в общей популяции . Семейный раковый синдром третьего типа – общий раковый синдром ( синдром Линча –ІІ). Женщины и мужчины имеют резко повышенный риск заболевания раком толстой кишки и в меньшей степени аденокарциномами других локализаций.
Одним из важных современных достижений является доказательство генетических повреждений в этиологии РЯ на уровне онкогенов и генов-супрессоров и внедрение этих знаний в клиническую практику. Среди наиболее изученных генных факторов канцерогенеза является активация онкогена К-ras, выявление мутаций в котором может служить для дифференциальной диагностики муцинозного рака яичников. Амплификация с-erbB2HER2, встречающаяся при РЯ в 10-50% , указывает на неблагоприятный прогноз заболевания. Исследования супрессорного гена р53,отвечающего за апоптоз поврежденных клеток и участвующего в цикле клеточного деления, а также других генов апоптоза, которые инактивируются примерно в половине случаев опухолей яичников пограничной злокачественности, может служить прогностичесикм фактором РЯ. Значительные успехи молекулярной генетики достигнуты в выявлении роли наследственной мутации генов BRCA1, BRCA2, а также MSH2 , MLH1. У носительниц онкогенов BRCA1 , BRCA2 к 60-ти годам частота возникновения РЯ может достигнуть 70%. Таким женщинам строго показана офорэктомия после завершения репродуктивного периода.

Стали классикой исследования по созданию экспериментальных опухолей яичников путем облучения грызунов рентгеновскими лучами и посредством пересадки ткани яичника в селезенку и другие органы портальной сис-темы, которые позволили сформулировать теорию патогенеза с точки зрения нарушения гормонального равновесия в сторону преобладания гонадотропных гормонов. В многочисленных эпидемиологических исследованиях отмечено, что беременность снижает риск РЯ, а большое количество беременностей обладает значительным защитным действием. Бесплодие же повышает риск развития РЯ, а препараты стимулирующие овуляцию в течение более 12 циклов, увеличивают риск в 2-3 раза. В тоже время применение оральных контрацептивов снижает риск развития этого вида рака. В большом исследовании, проводившемся под эгидой ВОЗ, относительный риск развития РЯ у женщин когда-либо принимавших оральные конрацептивы, составил 0,75. Объяснения гормональным факторам можно найти в «овуляторной» гипотезе,  постулирующей что риск развития РЯ находится в прямой зависимости от числа овуляторных циклов на протяжении жизни женщины. Покровный эпителий яичника, из которого развивается большинство опухолей яичника, подвергается  пролиферации и репарации после каждого овуляторного цикла . Чем больше число овуляций, тем выше потенциальный риск отклонений в репаративных процессах, что ведет к злокачественной трансформации.
Другие патогенетические гипотезы развития РЯ раскрывают иммунологические, биохимические, гистохимические механизмы.
Таким образом, в вопросах этиологии и патогенеза исследователи не всегда приходят к единому мнению, а потому проблема дальнейших эпиде-миологических исследований остается актуальной. Поиск этиологических агентов РЯ, способствующих выделению корректных факторов риска для формирования групп риска и раскрывающих механизмы патогенеза, по-прежнему перспективен.

90% опухолей яичников происходят из целомического эпителия или мезотелия в результате метаплазии мезодермальных клеток. 75% эпителиальных опухолей яичников приходится на долю серозного рака, 20% — муцинозного и 2-3% —  эндометриоидного рака. Все остальные формы злокачественных эпителиальных опухолей яичников составляют 3%. Пик заболеваемости раком яичников приходится на возрастной период 55-65 лет. Средний возраст больных эндометриоидным раком яичников примерно на 10 лет ниже, чем у больных муцинозным раком. Серозный рак яичников занимает промежуточную возрастную нишу.

Серозный рак яичников — это опухоль, которая имеет многокамерную кистозную или кистозно-солидную структуру. Клетки опухоли образуют серозную жидкость, аналогичную той, которая секретируется эпителием маточных труб. На ранних стадиях развития поверхность кистозной опухоли гладкая, белесоватого цвета. Серозный рак яичников отличается агрессивным течением. В 50% наблюдений серозный рак поражает оба яичника. Размеры опухоли большие или даже гигантские. Серозный рак яичников может быть высоко-, умеренно- и низкодифференцированным. Опухоль быстро прорастает капсулу, инвазирует в смежные органы и образует множество имплантационных метастазов различных размеров по париетальной и висцеральной брюшине, массивно поражает большой сальник. Асцит образуется у большинства больных.

Муцинозный рак яичников макроскопически — это многокамерная кистозная или кистозно-солидная опухоль, внутренняя капсула которой выстлана слизеобразующим эпителием. В 10-30% наблюдений опухолью поражаются оба яичника. Опухоль может достигать гигантских размеров и развиваться на фоне доброкачественной или пограничной муцинозной кисты. Часто опухоль имеет довольно длинную ножку, которая может перекручиваться. В таких случаях развивается клиника острого живота. Папиллярные разрастания при муцинозных опухолях встречаются реже, чем при серозном раке. У подавляющего большинства больных муцинозным раком опухоль не прорастает капсулу яичников и смежные органы, но имплантационные метастазы по брюшине и большом сальнике образует. Массивный канцероматоз больше характерен для серозного рака. Степень дифференцировки клеток составляющих опухоль может быть различной. При попадании содержимого муцинозной опухоли в брюшную полость может развиться псевдомиксома брюшины. В таком случае брюшная полость может содержать громадное количество слизистого содержимого с формированием множества участков спресовавшегося муцина , сдавливающего органы брюшной полости.

Эндометриоидный рак яичников может иметь как кистозную, так и солидную структуру. Примерно в половине наблюдений опухоль поражает оба яичника. Опухоль содержит папиллярные разрастания, которых больше, чем при муцинозном раке, но меньше, чем в серозных злокачественных опухолях. Эндометриоидные злокачественные опухоли яичников практически не достигают больших размеров. Гистологически эндометриоидный рак яичников сходен с аденокарциномой эндометрия. Степень дифференцировки клеток эндометриоидного рака может быть различной. Очаги доброкачественной плоскоклеточной метаплазии указывают на хороший прогноз, в то время, как смешанные железисто-плоскоклеточные опухоли отмечаются очень агрессивным клиническим течением и неблагоприятным прогнозом. Канцероматоз отмечается редко. Имплантационные метастазы наблюдаются в органы малого таза и большой сальник. Нередко эндометриодный рак развивается на фоне эндометриоза яичников. Эндометриоидный рак яичников может сочетаться с аденокарциномой эндометрия и если гистологическая структура этих опухолей различная, можно говорить о первично множественном эндометриоидном раке.
Ведущие клинические симптомы распространенных форм рака яичников обусловлены размерами первичных опухолей, инвазивным ростом в смежные органы и массивным имплантированием опухолевых клеток в различные анатомические структуры брюшной полости. Вторым по клинической значимости путем распространения рака яичников является лимфогенное метастазирование опухоли. В первую очередь лимфогенными метастазами поражаются поясничные лимфатические узлы, затем подвздошные и обтураторные. Нередко, при III — IV стадиях рака яичников можно наблюдать метастазы опухоли в лимфатические узлы надключичной области, шеи и паховой зоны. Уже при I клинической стадии рака яичников лимфогенные метастазы в поясничные группы лимфатических узлов составляют 18%, при II — 20%, III -42%, IV стадии — 67% наблюдений. Гематогенное метастазирование опухоли как правило реализуется вслед за имплантационным и лимфогенным, когда имеется значительное распространение опухоли. Наиболее часто отдаленные метастазы наблюдаются в печени и легких. Для рака яичников характерны метастатические плевриты.
На ранних стадиях развития рак яичников протекает бессимптомно. Рак яичников I и даже II клинических стадий в большинстве наблюдений является случайной находкой при различных хирургических вмешательствах на органах брюшной полости и обследований, проводимых по поводу гинекологической или экстрагенитальной патологии. Жалобы больных отражают уже значительное распространение процесса: увеличение живота, боли, нарушение менструальной функции или функции смежных органов малого таза, одышку. Иногда больные обнаруживают объемное образование в брюшной полости, отмечают снижение веса, повышение температуры, снижение аппетита, увеличение периферических лимфатических узлов.
Диагностика распространенных форм рака яичников несложна. Бимануальное ректовагинальное исследование позволяет у подавляющего большинства больных выявить объемное образование в малом тазу. Верхний полюс опухоли может пальпироваться в гипо- или мезогастральной области, нижний — в дугласовом пространстве. Часто в малом тазу определяется единый опухолевый конгломерат, включающий в себя внутренние гениталии, часть толстой и петли тонкой кишки. При незначительном количестве асцитической жидкости, можно пальпировать метастатически измененный большой сальник. Цитологическое исследование асцитической жидкости или экссудата из плевральной полости позволяет верифицировать диагноз. Высокоинформативными методами диагностики злокачественных эпителиальных опухолей яичников являются ультразвуковое исследование и определение уровня опухолевого маркера — антигена СА-125 в сыворотке крови. Установить распространенность злокачественного процесса позволяют рентгенологическое исследование органов грудной полости, колоноскопия, гастроскопия, ирригоскопия, цисто- и ректороманоскопия. При необходимости выполняются радиоизотопная ренография, экскреторная урография, компьютерная томография, лапароскопия.
Диагностика рака яичников в начальной фазе его развития затруднительна. При гинекологическом обследовании выявляются односторонние, реже двухсторонние образования, которые у женщин репродуктивного периода жизни следует дифференцировать, прежде всего, с функциональными кистами, псевдоопухолями воспалительного генеза, эндометриозом, миомой.
У женщин пременопаузального и постменопаузального периодов жизни выявление придаткового образования 8 см и более практически всегда требует хирургического вмешательства. Дифферециальный диагноз проводится с доброкачественными опухолями яичников, миомой матки и метастатическими поражениями яичников при раке желудка, толстой кишки и молочной железы. Окончательный диагноз устанавливается при диагностической лапаротомии с обязательным интраоперационным гистологическим исследованием.

Ранняя диагностика РЯ остается главной нерешенной проблемой в онкогинекологии. Клиническое ректо-вагинальное обследование малого таза нередко позволяет идентифицировать новообразование яичников. С 1970-х годов благодаря внедрению ультразвуковых технологий наступила новая эра в диагностике опухолей яичника. Ультразвуковое исследование малого таза стало рутинным методом в обследовании пациентки при подозрение на опухоль яичника. При небольших новообразованиях в малом тазу наибольшей информативностью обладает трансвлагалищная эхография, при образованиях более 6-7 см возрастает роль трансабдоминальной эхографии. Рак яичника на ранних стадиях эхографически представляет собой кистозное образование с единичными сосочковыми образованиями с нечеткими контурами, тогда как при 1С и ІІ стадиях уже визуадизируются обширные папиллярные разрастания с нарушением целостности капсулы кисты и в позадиматочном пространстве определяется небольшое количество жидкости. Для генерализованных  стадий РЯ эхографически характерно наличие неправильной формы опухолевого конгломерата  кистозно-солидного строения с размытыми границами разрастаниями по наружному контуру. Асцит выявляется в 70-80% набдюдений. При выявлении эхографических признаков злокачественности опухолевого процесса в яичниках и за их пределами необходимо дифференцировать первичность и вторичность поражения яичников.
Эхографические критерии дифференциальной диагностики первичного и метастатического рака яичников

Критерии: первичный рак, метастатический рак
Сторона поражения: чаще двустороннее всегда двустороннее
Структура кистозно-солидная: преимущественно кистозная Солидная,реже-с некрозом в центре
Размеры опухоли: свыше 10 см До 10 см
Контуры опухоли: нечеткие,неровные Четкие, бугристые
Связь с маткой: в конгломерате с маткой связь с маткой отсутствует

Достоинствами ультразвукового метода в диагностике опухолей яичников являются его  высокая информативность, простота, быстрота, безвредность, безболезненность, возможность объективного документирования и многократного проведения.
В качестве следующего этапа углубленной диагностики РЯ может быть названа рентгеновская компьютерная томография в случаях, когда эхография не дает четкого представления о степени опухолевого поражения.
Большое значение в диагностике РЯ отводится поиску опухолевых маркеров- специфических биологических веществ, продуцируемых опухолью, которые можнобыло определить биохимическими или иммунологическими методами. Наиболее известны в настоящее время две группы опухолевых маркеров: онкофетальные антигены (альфа-фетопротеин и хорионический гонадотропин) и опухоль-ассоциированные антигены                                                  ( СА-125,СА-19-9 и СА-72-4).
Определение онкофетальных антигенов в крови у молодых пациенток с опухолевыми образованиями солидного строения в яичниках указывает на наличие герминогенной опухоли. Определение уровня онкофетальных антигенов в процессе лечения и после его окончания позволяет судить об эффективности терапии. Из опухоль-ассоциированных антигенов наиболее изучен СА-125. Данный опухолевый маркер представляет собой гликопротеиновый антиген, вырабатываемый клетками серозных злокачественных опухолей яичников и определяемый с помощью моноклональных антител. СА-125 не является строго специфичным только для РЯ , его уровень может быть повышен при циррозе печени, остром панкреатите, эндометриозе, миоме матки и беременности. У молодых женщин его концентрация в течение менструального цикла также может колебаться. Однако содержание СА-125 свыше 35 Емл определяется почти у 80 % больных РЯ: у 90 % с распространенным РЯ и у 50 % с ранними стадиями. Это значительно чаще, чем при неопухолевых патологических состояниях ( в 5-10 %) или у здоровых женщин ( до 1 %). Поэтому СА-125 является стандартом в обследовании женщин при обнаружении опухолевых масс в малом тазу, подозрительных по данным клинико-эхографических исследований на рак. При этом возможность получения ложноположительных результатов среди здорового контингента обследуемых не позволяет использовать СА -125 как опухолевый маркер для скрининговых программ с целью раннего выявления рака яичников. Наибольшее значение приобретает определение уровня СА-125 в динамике проведения лечения рака и в дальнейшем мониторинге за больными для выявления рецидивов заболевания. 

Продолжаются поиски более чувствительных и специфических опухолевых маркеров РЯ. Макрофагальный колониестимулирующий фактор (М-СSF) , определяемый у 70 % больных РЯ, возможно , будет дополнением к СА-125.  В настоящее время, в связи с развитием протеомики, разрабатываются и осваиваются новые методы поиска высокоспецифичных маркеров для различных опухолей , что является перспективным направлением в онкологии.
К сожалению, предлагаемые скрининговые программы для выявле¬ния рака яичников не отвечают большинству требований, сформулиро¬ванных экспертами ВОЗ к рутинным скринингам в онкологии. Во-первых, до настоящего времени не разрешены вопросы патогенеза забо¬левания, а именно, остается неясным вопрос прогрессии доброкачествен¬ной кисты яичника в пограничную, а той, в свою очередь, в инвазивную карциному. Во-вторых, предлагаемые диагностические тесты не являют¬ся строго специфичными для выявления рака яичника, особенно на ран¬них стадиях, т. к. дают высокий процент ложноположительных результа¬тов. В-третьих, окончательно не определена лечебная тактика при раз¬личной степени распространения опухолевого процесса, а результаты ле¬чения рака яичников остаются неудовлетворительными.
Одним из наиболее важных моментов, влияющих на планирование лечения является установка стадии заболевания.
До середины 60-х годов отсутствовала единая система клинической класси¬фикации опухолей яичников. Существовал ряд классификаций основанных на операционных находках. Latour I. P., Davis В. А. (1957), Holme G. М. (1957), Hen¬derson D. N (1957) относили к I стадии РЯ одностороннее поражение яичника, без прорастания капсулы и спаечного процесса, при котором возможно полное удаление опухоли. К II и III стадиям данные авторы относили случаи с разрывом или прорастанием капсулы, различные варианты распространения в пределах ма¬лого таза, а к IV — единодушно относили случаи с метастазами опухоли в пределах брюшной полости. Случаи с отдаленными метастазами некоторыми авторами вы¬делялись в отдельную группу — IV L, VI и др. Классификации предложенные Bean Z. L. (1957), Muller (1959), Hoffmann V. D. (1962) основывались на подвижности опухоли и возможности проведения операции. Они не отражали степень распро¬странения опухоли (Нечаева И. Д., 1972), но положили начало принципам после¬операционного стадирования и оценке результатов циторедуктивных операций.

В СССР до 1985 г., наряду с постоянно совершенствующимися классифи-кациями FIGO (1964, 1970, 1976, 1985) и TNM (1954, 1967, 1970, 1981, 1987, 1992) использовалась классификация Минздрава СССР 1956 г., по которой к I стадии относилось поражение только одного яичника, ко II стадии — переход на другие гениталии, к III стадии — диссеминация париетальной брюшины малого таза, во¬влечение в опухолевый процесс региональных лимфатических узлов и большого сальника. К IV стадии на ряду с прорастанием соседних органов, отдаленных ме¬тастазов, относились все асцитические формы и случаи с поражением брюшины за пределами малого таза . Только широкое развитие химиоте¬рапии, способной в значительной степени повлиять на состояние внутрибрюшинных метастазов позволило отказаться от прежнего стадирования РЯ и перейти к
современным классификациям FIGO и TNM . Тем не менее, до сих пор все клинические классификации РЯ остаются достаточно условными. Можно выделить истинно локализованную стадию, при которой очаг ограничен одним яичником, без повреждения капсулы, а пятилетняя выживаемость больных этой группы достигает 90%, с которой согласны все со¬временные авторы, и вторую, когда процесс вышел за пределы яичника, тем са¬мым приобрел системный характер. Даже при диагностированных «ранних» ста¬диях РЯ по современным классификациям, скрытые метастазы по брюшине или в лимфатических узлах снижают пятилетние показатели до 70-40% . Пятилетние результаты при Шс и IV ста¬диях по данным литературы не превышают 10% несмотря на прогресс в лечении.
Научное развитие знаний об опухолях яичников начинается с середины XIX века . В это время малоутешительными были непосредственные результаты лече¬ния РЯ из-за высокой послеоперационной летальности, и совсем неудовлетвори¬тельные отдаленные результаты 6-15%. С появлением луче¬вой терапии в начале XX века проводились попытки дополнить хирургическое вмешательство облучением, но процент излечений среди всех больных РЯ был на уровне 20-27%. Новый виток в развитии лечебной помощи больным РЯ в СССР относится к середине 50-х годов, когда был открыт один из первых отечест¬венных химиопрепаратов — сарколизин. Появились сообщения о небольшом числе объективных ремиссий при применении данного препарата.
До середины 70-х годов проводились бесчисленные исследования по оптими¬зации хирургического лечения РЯ от двусторонней аднексэктомии до сверх ради¬кальных операций на органах малого таза и брюшной полости (Бохман Я. В., 1993 и др.).
Новый этап развития лечебной помощи при раке яичников начался с 80-х
годов с внедрением в клиническую практику полихимиотерапии на базе препара¬-
тов платины. Данный этап отразился на результатах популяционных статистиче¬
ских исследованиях США. Так за период с 1974 г. по 1986-91 гг относительная пятилетняя выживаемость претерпела статистически значимый рост для белого населения с 36% до 44% . Следующим этапом в развитии химиотерапии
РЯ с первой половины 90-х годов являются клинические испытания и практиче-ское внедрение таксанов и широкого спектра препаратов второй линии лечения. Первые публикации о таксоле, касаются его использова¬ния в платино-резистентных случаях РЯ , а в настоящее время таксол и его аналоги прочно утвердили себя в качестве препаратов I линии в США и других развитых странах.

Современные стандарты лечения рака яичников были сформированы Интернацио¬нальной группой по изучению рака яичников на 7-ой международной конферен¬ции по онкогинекологии, проходившей в Риме в 1999.
При раке яичников различают пять типов хирургических вмешательств:

• Первичная циторедуктивная операция заключается в удалении возможно большого объема первичной опухоли и ее метастазов. Оптимальный объем этой операции-отсутствие визуальных признаков опухоли или минимальная остаточная опухоль.
• Промежуточная циторедуктивная операция. Выполняется при распространенном раке яичников после 2 курсов химиотерапии, с целью уменьшения размеров первичной опухоли и ее метастазов. Цель хирургического вмешательства заключается в максимально возможном удалении опухолевых масс для создания наиболее благоприятных условий последующей химиотерапии.
• Вторичная циторедуктивная операция. Операция выполняется больным раком яичников, которым проведено комбинированное лечение, но имеется остаточная опухоль или локализованная рецидивная опухоль размерами более 5 см.
• Операция “second-look”. Диагностическая лапаротомия, которая выполняется клинически излеченным больным раком яичников с нормальными показателями СА-125 и отсутствии ультразвуковых и рентгенологических признаков заболевания. Смысловая значимость этой операции состоит в морфологическом подтверждении излеченности больной и определении дальнейшей тактики ведения.
• Паллиативная повторная операция. Производится по экстренным или срочным показаниям у больных с прогрессированием заболевания в связи с внутрибрюшным кровотечением, кишечной непроходимостью, перитонитом. Цель операции — устранить причину острого живота (удаление распадающейся опухоли, остановка кровотечения, резекция блокированной или перфорированной опухолью части кишки)

При ранних стадиях РЯ, к которым относят la, Ib и Па, в качестве хирургиче¬ского этапа лечения необходимо выполнять пангистерэкгомию с экстирпацией боль¬шого сальника на уровне поперечно-ободочной кишки. Для обоснования ранней ста¬дии, обязательно производится цитологическое исследование перитонеальной жидко¬сти, при её наличии, смывов с брюшины малого таза, боковых карманов брюшной полости, печени и диафрагмы. При низкодифференцированных опухолях необходима биопсия тазовых и парааортальных лимфоузлов. У молодых женщин с высокодиффе-ренцированным раком яичников или опухолями пограничной злокачественности, при желании пациентки сохранить детородную функцию, возможен органосохраняющий объем операции: односторонняя аднексэктомия с обязательной резекцией второго яичника, оментэктомией и цитологическим контролем. В подобных наблюдениях, которые чрезвычайно редки, после родов выполняют экстирпацию матки с оставшимися придатками. Следует помнить, что органосохраняющие операции при раке яичников — это исключение, а не правило.
Лапароскопия при подозрении на РЯ выполняется только в диагностиче-ских целях. Рядом авторов этот метод рекомендован для биопсии тазовых и парааортальных лимфатических узлов, как стандартный. Необходимо избегать неадек¬ватных лапароскопических вмешательств для хирургического лечения рака яич¬ников.
При подтверждении ранней стадии РЯ, адьювантная химиотерапия может не выполняться в случаях пограничной злокачественности и при высокодифференциро-ванном раке. В остальных случаях рекомендована комбинированная химиотерапия в количестве 4-6 циклов препаратами платины с алкилирующими агентами. Примене¬ние таксанов и антрациклинов при индукционной химиотерапии при ранних стадиях РЯ остается дискуссионным. Эффективность таких методов, как лучевая терапия и гормональное лечение при ранних стадиях РЯ не доказана.
При местно-распространенном и диссеминированном процессе, к которому ряд авторов причисляет и 1с стадию, в связи с наличием опухолевых клеток по брюшине, хирургическое вмешательство всегда должно быть этапом комплексно¬го лечения и носить циторедуктивный характер. Оптимальной циторедуктивной операцией считается субтотальная гистераднексэктомия или пангистерэктомия с экстирпацией большого сальника, с уменьшением остаточных опухолевых масс, по мнению разных авторов, от 0,5 до 2 см3. Только оптимальная циторедукция может быть основанием для постановки ШЬ стадии, при которой отдаленные ре¬зультаты заметно лучше, по сравнению с Шс стадией, в которой к сожалению, на¬ходится более половины больных, получивших комплексное лечение. В повседневной клинической практике встречают ситуации, когда полное удаление опухоли невозможно. Массивный канцероматоз, тотально замещенный опухолью “панцирный” большой сальник, прорастание опухоли в диафрагму, ворота печени и ее паренхиму, малый сальник, брыжейку тонкой кишки, забрюшинные пространства часто вынуждают хирурга минимизировать объем хирургического вмешательства. Вместе с тем, всегда следует стремиться к удалению первичной опухоли, большей части сальника и крупных опухолевых узлов на париетальной брюшине.

При Шс стадии объем вмешательства может быть уменьшен только из-за невозможности удаления масс опухоли без повреждения жизненноважных органов. Удаление лимфатических узлов забрюшинного пространства при РЯ, по мнению многих хирургов, носит диагностический характер. Дополнение операции аппендэктомией, спленэктомией, удалением пораженных отделов кишки, может проводиться только с целью достижения условной радикальности операции. Паллиативные вмешательства при нарастании кишечной непроходимости производятся с целью улучшения качества жизни больных. При массивных отдаленных метастазах в пе¬чень и легкие циторедуктивное вмешательство не показано. В свою очередь, около 10% больных раком яичников при первичном обращении оперировать не представляется возможным. Основными причинами подобных клинических ситуаций являются прорастание первичной опухоли в смежные органы и мягкие ткани малого таза, тотальный канцероматоз и множественные метастазы в органы брюшной полости, асцит, плевриты, отягощенное соматическое состояние, пожилой и старческий возраст, резко ослабленное состояние больных. Лечение этой категории больных начинается с системной полихимиотерапии. В результате короткого курса индукционной химиотерапии (2-4 цикла) примерно 30% больных представляется возможным выполнить промежуточную циторедуктивную операцию. Операция предпринимается с целью уменьшения массы первичной опухоли и ее метастазов и, таким образом, повысить эффективность последующей химиотерапии, а также улучшить качество жизни больных. Доказано, что промежуточная циторедуктивная операция повышает выживаемость больных раком яичников.

Системная химиотерапия при местно-распространенной и метастатической формах РЯ является обязательным компонентом лечения, в количестве не менее 6 курсов. При неэффективности химиотерапии первой линии возможен переход на другие группы препаратов. Выбор вариантов химиотерапии не является задачей популяционных исследований при РЯ.
Ожидалось, что широкое внедрение новейших химиотерапевтических пре-     паратов, таких как таксол, гемзар и др. должно увеличить медиану выживаемости       больных РЯ на 12 мес. Однако до сих пор остается открытым вопрос об эффек-       тивности таксанов в качестве химиотерапии первой линии, так как международ-     ные клинические исследования Гинекологической онкологической группы — GOG-111, GOG-132, ICON-3 — дают противоречивые результаты о их преимуществе по сравнению с платиносодержащей комбинированной химиотерапией.
Вопрос о показаниях к лучевой терапии при распространенных формах  РЯ
остается открытым .
Несмотря на разработанные стандарты, до сих пор поднимаются вопросы по оптимизации лечения РЯ, такие как: 1. Роль органосохраняющих операций и адъювантной химиотерапии при доказанных ранних стадиях РЯ. 2. Место лим-фаденэктомии в лечении РЯ. 3. Роль неоадьювантной химиотерапии и рацио-нальное число циклов химиотерапии перед попыткой циторедуктивной операции. 4. Значение чрезмерного радикализма при проведении хирургического этапа лече¬ния. 5. Роль повторных хирургических вмешательств после окончания первой ли¬нии химиотерапии.

Прогноз больных раком яичников зависит, прежде всего, стадии заболевания (распространенности процесса), гистологического строения опухоли и плоидности опухолевых клеток. Далее следуют: степень дифференцировки клеток опухоли, экспрессия онкогена HER-2/neu, скорость размножения опухоли, размеры остаточной опухоли после хирургического вмешательства, выраженность асцита и возраст больной. Наиболее неблагоприятным прогнозом отмечаются больные с массивными диссеминированными формами злокачественных эпителиальных опухолей яичников. Полисерозиты и отдаленные метастазы у больных пожилого и старческого возраста, у которых верифицирован светлоклеточный или низкодифференцированный серозный рак с анэуплоидией клеток опухоли сводят шансы на излечение больной практически к нулю. В то время, как высокодифференцированные злокачественные опухоли яичников любого гистологического строения IА и IВ стадий излечиваются в 95-100% наблюдений. Приведенные факторы прогноза у больных запущенными формами рака яичников в связи с массивным распространением и большим суммарным объемом опухоли существенного прогностического значения не имеют, а любые методы лечения носят лишь паллиативный характер.

Срочная интраоперационная морфологическая диа-гностика (СИМД) — цитологическая и гистологическая — применяется более 100 лет. В последнее время наблюдается общемировая тенденция к снижению количества срочных морфологических исследований во время операции. Это связано с широким применением минимально инвазивных методов получения материала в дооперационной диагностике с целью морфологической верификации процесса, определения факторов прогноза течения заболевания и показаний к назначению адекватной терапии. Благодаря развитию методов уточняющей морфологической диагностики, таких как иммуногистохимия (ИГХ) и цитохимия, и молекулярно-генетических методов расширяются знания об опухолях. Правильный диагноз возможен только при исследовании всего объема опухоли, включая соответствующие ИГХ и молекулярно-генетические исследования. В связи с применением методов уточняющей диагностики показания для СИМД значительно сокращаются. Однако важность срочного морфологического исследования остается несомненной. СИМД по-прежнему играет важную роль, так как определяет тактику хирурга во время операции, позволяет избежать повторных операций или излишне обширных оперативных вмешательств.

Целью интраоперационной морфологической диагностики является адекватное выполнение хирургического вмешательства. Основными задачами срочного интраоперационного морфологического исследования являются:

1) морфологическая верификация диагноза после нескольких неудачных попыток или невозможности дооперационной диагностики, а также при несоответствии морфологического диагноза операционным находкам;

2) уточнение степени распространенности опухолевого процесса путем изучения зон регионарного метастазирования, близкорасположенных органов, состояния органов высокого риска метастазирования, экссудатов и смывов из серозных оболочек;

3) установление абластичности операционных краев резекции;

4) контроль информативности взятого материала при некоторых диагностических операциях.

СИМД имеет ограниченные возможности для уточнения гистогенеза и степени дифференцировки опухоли, для определения характера опухоли (первичная или метастаз), диагностики опухолей кожи, сарком мягких тканей и костей, злокачественных лимфом, опухолевых узлов полиморфного строения, оценки степени лечебного патоморфоза. Не следует применять СИМД при подозрении на cr in situ или микроинвазию.

Показания для срочного цитологического или гистологического исследования определяет оперирующий хирург. Оба метода имеют свои преимущества и недостатки.

По данным литературы [1—6], точность СИМД в зависимости от объекта исследования составляет от 89% при исследовании лимфатических узлов до 98—99% при других локализациях. Ошибочный диагноз при СИМД возможен как ложноположительный, так и ложноотрицательный. Причинами ложноотрицательного морфологического заключения могут быть регрессия опухоли, вызванная неоадъювантной химиотерапией, некроз, замещение опухолевой ткани новообразованными сосудами, гистиоцитами, лимфоцитами и фиброзом, что может быть неправильно истолковано как хроническое воспаление. Причинами ложноположительных заключений являются резко выраженная пролиферация и реактивные изменения клеточных элементов. Эти ошибки могут быть вызваны неправильным толкованием морфологической картины, низким качеством замороженных срезов, неправильным забором материала для исследования, незнанием макроскопических признаков, сложными случаями для интерпретации, наличием только карциномы in situ в образце, гетерогенностью опухоли.

Следовательно, необходимо понимание различных проблем, с которыми может столкнуться как патологоанатом при исследовании замороженных срезов, так и цитолог при СИМД.

Для качественной интраоперационной морфологической верификации диагноза необходимо получение информативного операционного материала, правильное оформление сопроводительных документов с указанием анамнестических данных, стадии процесса, характера предоперационного лечения, сроков его проведения, макро- и микроскопического исследования операционного материала.

Цель исследования — оценить точность СИМД и проанализировать причины диагностических ошибок.

В 2013 г. ФГБУ «ФМИЦ им. П.А. Герцена» выполнено 418 срочных гистологических исследований у 361 больного (7% общего количества операций) и 1198 срочных цитологических исследований у 646 (12,5%) больных. В 2014 г. выполнено 507 срочных гистологических исследований у 356 (8%) пациентов и 1356 срочных цитологических исследований у 676 (15,5%) пациентов. Для срочного гистологического исследования применяются криостатные срезы, препараты окрашиваются гематоксилином и эозином. Недостатком криостатных срезов является более низкое качество гистологических препаратов, чем при плановом гистологическом исследовании после приготовления парафиновых блоков. Срочное гистологическое исследование проводится в течение 20—30 мин. Для срочной окраски цитологических препаратов применяют набор для окраски Лейкодиф (Чехия). Срочное цитологическое исследование занимает 10—15 мин. Для исследования экссудатов из серозных полостей и диагностики метастатического поражения лимфатических узлов применяется иммунофлюоресцентное исследование (ИФИ) с антителом к эпителиальному антигену Ber-EP4 FITC («Dako»). ИФИ осуществляется на флюоресцентном микроскопе Carl Zeiss Imager M1.

Морфологическая верификация диагноза

Интраоперационная морфологическая верификация диагноза применяется в основном при периферических образованиях легких, недоступных для дооперационного морфологического исследования, при опухолях яичников, а также при неуверенном дооперационном морфологическом диагнозе при опухолях молочной железы. Мы придерживаемся правила — не использовать срочное исследование при cr in situ, так как можно не получить категоричного заключения ни при срочном, ни при плановом исследовании.

Гистологическая СИМД для верификации процесса в легком позволила установить туберкулез в 32,8%, гамартому в 8,2%, хроническое продуктивное воспаление в 6,6% наблюдений, что дало возможность избежать излишне радикальных операций. Нейроэндокринные опухоли (типичный и атипичный карциноид) выявлены в 8,2% наблюдений (рис. 1, 2 и далее). Злокачественный процесс установлен в 44,3% наблюдений, при этом 85% составила аденокарцинома легкого, преимущественно высокодифференцированная (прежний БАР) (рис. 3), а 14,8% — метастазы аденокарциномы кишечного типа, желудка и меланомы в ткани легкого. Расхождений срочного и планового гистологического исследований не отмечалось.

При срочном цитологическом исследовании образований в легком гиподиагностика составила 6,7% (4 наблюдения из 60), что связано с получением материала из очага некроза, воспаления, а также наличием микроочагов опухоли на фоне пневмонии. В 6,6% наблюдений цитологически было дано неуверенное заключение.

Опухоли яичников всегда подвергаются СИМД с целью верификации диагноза, что обусловлено отсутствием дооперационной морфологической диагностики — опухоли практически не пунктируют из-за опасности диссеминации. Изучение криостатных срезов является важным диагностическим инструментом определения характера поражений яичников. В 30% наблюдений проведено двустороннее исследование яичников. При СИМД сравнительно просто диагностируют неопухолевые поражения яичников, такие как фолликулярная, лютеиновая, эндометриоидная кисты, эндометриоз и т. д. (54,4%). Доброкачественные опухоли яичников диагностированы в 15,8% случаев, пограничные опухоли яичников (ПОЯ) — в 8,5%, злокачественные — в 21,5%. В одном наблюдении при СИМД диагностирована аденокарцинома яичника, а при плановом гистологическом исследовании установлена тератома. Ошибка связана с выраженной пролиферацией и образованием сосочковых структур эпителиального компонента тератомы. СИМД опухолей яичников имеет ряд ограничений, особенно при ПОЯ, которые характеризуются некоторыми гистологическими особенностями — нарушением стратификации эпителиального пласта, увеличением митотической активности, в некоторых случаях ядерной атипией, но отсутствует стромальная инвазия. СИМД опухолей яичников определяет объем оперативного вмешательства. При доброкачественных и ПОЯ можно выполнить органосохраняющее лечение у молодых женщин, в то время как злокачественные эпителиальные опухоли, как правило, требуют обширного хирургического вмешательства с гистерэктомией, двусторонним удалением придатков матки и сальника, а также тазовой и ретроперитонеальной лимфаденэктомией. При исследовании опухолей яичников необходимо тщательное макроскопическое исследование материала в совокупности с клиническими данными и методами инструментального исследования. Желательно исследовать несколько криостатных срезов из разных участков. По нашим данным, ошибка при исследовании ПОЯ яичников имела характер гиподиагностики и составила 7%, что связано в основном с наличием лишь микроочагов опухоли (рис. 4). Большой размер опухоли, двустороннее поражение, а также муцинозный характер являются неблагоприятными факторами в определении злокачественного потенциала при СИМД. В 20% наблюдений при исследовании брюшины при СИМД выявлены импланты ПОЯ. Если имеются инфаркт и некротические изменения, а также киста, лишенная эпителиальной выстилки, окончательные выводы следует делать при плановом гистологическом исследовании на парафиновых блоках. В 14,3% случаев при СИМД выявлены метастазы в яичниках эндометриоидной аденокарциномы, аденокарциномы шейки матки, желудка, молочной железы и почки, подтвержденные плановым гистологическим исследованием.

Таким образом, чувствительность СИМД при опухолях яичников составляет 98,7%, специфичность — 99%.

Срочное цитологическое исследование яичников применяется при пункции кист или при невозможности гистологического исследования. В одном наблюдении при исследовании кисты цитологически имелась гиподиагностика ПОЯ, что связано с объективными трудностями — клеточная атипия отсутствовала. Однако при пересмотре цитологических препаратов имелись плотные опухолевые комплексы из мелких клеток, что характерно для ПОЯ.

СИМД при образованиях молочной железы в настоящее время применяют крайне редко, так как морфологический диагноз является результатом исследования дооперационных трепанобиопсий. При расхождении цитологического и гистологического диагнозов и при неуверенном дооперационном диагнозе проводится срочное морфологическое исследование. Доброкачественные поражения составили 57%, при плановом гистологическом исследовании подтверждены такие процессы, как аденоз, фиброаденома с дисплазией эпителия. Рак молочной железы установлен в 40% (18 наблюдений), из них 33% составил дольковый рак, в 2 наблюдениях выявлена cr in situ, в одном наблюдении имелся тубулярный рак на фоне склерозирующего аденоза (рис. 5). В другом наблюдении при СИМД диагностирована липогранулема, а при плановом гистологическом исследовании выявлен небольшой очаг инвазивного рака без признаков специфичности. Чувствительность интраоперационного гистологического диагноза при раке молочной железы составляет 97%, специфичность — 100%. Неуверенное заключение дается в 1—2% наблюдений. Противопоказаниями к срочному исследованию являются внутрипротоковый и внутридольковый рак (cr in situ), внутрипротоковая папиллома. Высокодифференцированная папиллярная и тубулярная карцинома, отсутствие клеточной атипии при инвазивном дольковом раке часто при СИМД неправильно диагностируются как доброкачественные поражения как при цитологическом, так и гистологическом исследовании. Инвазивный микрососочковый рак и лимфому молочной железы трудно диагностировать при СИМД.

Случаи гипердиагностики в нашем материале не выявлены, но такие ошибки возможны при пролиферирующем папилломатозе и аденоме соска с гиперплазией эпителия протоков соска с формированием железистых и папиллярных структур, особенно с центральным некрозом, что можно ошибочно принять за внутрипротоковый рак; при склерозирующем аденозе с радиальным рубцом, когда создается впечатление инвазивного роста рака; при гранулематозном мастите, эктазии протоков и некрозе жировых клеток. Для избежания морфологической ошибки необходимо тщательное исследование препарата: отсутствие атипии эпителия, наличие миоэпителиального слоя, плотная коллагеновая строма помогают в постановке правильного морфологического диагноза.

Интраоперационно цитологически опухоли молочной железы исследуют крайне редко: при наличии кист и отсутствии дооперационного морфологического диагноза. В нашем исследовании имелось одно наблюдение, когда цитологически диагностирована папиллярная киста молочной железы, а при плановом гистологическом исследовании диагностирован папиллярный рак.

Цитологическая гиподиагностика при исследовании первичной опухоли составила 3,8%, что связано с утратой морфологических особенностей опухолевых клеток, особенно при недифференцированных и мелкоклеточных новообразованиях (например, мелкоклеточный лимфоцитоподобный рак), а также выраженными дистрофическими изменениями опухолевых клеток. Цитологическая гипердиагностика не превысила 1% и связана с выраженными реактивными изменениями эпителия.

С развитием интраоперационного ультразвукового исследования, микрохирургических пособий во время операции, позволяющих обнаружить очаги опухоли, невыявленные на дооперационном обследовании, и интраоперационных находок при непосредственной ревизии операционной раны СИМД имеет неоценимые преимущества. Проведение СИМД в 10% случаев изменяет объем оперативного вмешательства [7]. Невозможность выполнения оперативного вмешательства должна быть подтверждена морфологически.

СИМД позволяет объективно оценить состояние лимфатического коллектора. В 30—40% макроскопически неизмененных лимфатических узлов обнаруживают метастазы, а в 25—30% макроскопически похожих на метастатические узлы при микроскопическом исследовании метастазы не выявляют. Срочное интраоперационное гистологическое исследование лимфатических узлов может быть неудачным в 25% наблюдений [7]. Большое количество ложноотрицательных заключений как цитологических, так и гистологических является серьезной проблемой для клинического применения СИМД в основном из-за ограниченной способности обнаруживать микрометастазы, особенно подкапсульные, которые просто не попадают в срез или соскоб с поверхности разрезанного лимфатического узла. Кроме того, возможна потеря отдельных опухолевых клеток при приготовлении гистологического препарата. Чувствительность и специфичность срочного цитологического исследования лимфатических узлов аналогичны исследованию криостатных срезов, поэтому цитологический метод является альтернативой срочному гистологическому исследованию лимфатических узлов.

В нашем центре проведена работа по исследованию лимфатических узлов при радикальной трахелэктомии у пациенток с начальным раком шейки матки [8]. Удаленные лимфатические узлы подвергали срочному цитологическому исследованию. При обнаружении увеличенных и подозрительных по метастатическому поражению тазовых и парааортальных лимфатических узлов срочное цитологическое исследование дополняли или заменяли срочным гистологическим исследованием. По результатам срочного цитологического и гистологического исследования у 5 (6%) пациенток из 81 выявлены метастазы в лимфатических узлах, в связи с чем произведена конверсия трахелэктомии в расширенную экстирпацию матки с удалением или транспозицией придатков. Метастатическое поражение лимфатических узлов во всех случаях было подтверждено при плановом гистологическом исследовании. В 3 случаях установлены микрометастазы (<2 мм), в 2 — макрометастазы. Число положительных лимфатических узлов варьировало от 1 до 5. Во всех наблюдениях отмечались метастазы плоскоклеточного рака [8].

В настоящее время широко применяется СИМД сторожевого (сигнального) лимфатического узла (СЛУ). Метастатическое поражение СЛУ является одним из основных прогностических и предиктивных факторов при раннем раке желудка, шейки матки, молочной железы и меланоме. СЛУ является первым лимфатическим узлом на пути оттока лимфы от первичной опухоли. Отрицательный СЛУ может исключать возможность метастазов в других лимфатических узлах, что не всегда подтверждается на практике. Например, у женщин с ранним раком шейки матки и молочной железы, которые хотят сохранить репродуктивный потенциал, можно избежать радикального хирургического вмешательства, если в сторожевом узле отсутствует метастаз. Исследование СЛУ проведено гистологически у 4 пациенток при раке шейки матки, метастазов не выявлено; цитологически исследовано 3 СЛУ при раке желудка (у 2) и молочной железы (у 1), метастазов не выявлено.

Причинами гиподиагностики является исследование не всех удаленных лимфатических узлов. Оптимально исследуют не более 5 лимфатических узлов из-за ограничения временны́х рамок. Пролиферация гистиоцитарных элементов при синус-гистиоцитозе с наличием крупных полиморфных гистиоцитов может служить причиной гипердиагностики. Для уточнения диагноза используется ИФИ лимфатических узлов, повышающее достоверность цитологической диагностики до 94%.

Часто для уточнения степени распространенности опухолевого процесса исследуются близкорасположенные органы, брюшина.

Важное значение в оценке степени распространенности опухолевого процесса имеет исследование экссудатов из серозных полостей. Остается сложной и нерешенной задачей цитологического исследования диссеминатов с брюшины при перстневидно-клеточном раке желудка из мелких клеток, ПОЯ, так как эти опухоли при микроскопическом исследовании крайне сложно дифференцировать с реактивным мезотелием. Срочное гистологическое исследование в большинстве наблюдений позволяет установить диссеминацию опухоли. Применение ИФИ повышает выявляемость клеток аденогенного рака до 98% (рис. 6, 7). Из исследованных 150 экссудатов при СИМД ИФИ проведено в 17 (11%) наблюдениях, из них наиболее часто при перстневидно-клеточном раке желудка (12 наблюдений) и ПОЯ (4 наблюдения), что позволило установить диссеминацию опухоли в брюшной полости.

Достоверность СИМД метастазов в печени составляет 98%, гиподиагностика отмечена в одном наблюдении из-за резко выраженной деформации материала. Наиболее часто метастазы в печени выявляют при аденокарциноме желудка и толстой кишки.

Для морфологического контроля абластичности хирургического края интраоперационное исследование имеет важное значение, так как связано с расширением показаний для экономных резекций, особенно при раке молочной железы при трахелэктомии и микрохирургических операциях на органах головы и шеи, а также при раке желудка, толстой кишки, легкого и др.

В настоящее время имеется четкая тенденция к уменьшению расстояния между опухолью и краем резекции. В последние годы появились исследования, показывающие, что сокращения края резекции не приводит к увеличению частоты местных рецидивов и ухудшению выживаемости. По мнению многих исследователей, применение лучевой терапии расширяет возможности оперативного вмешательства.

При раке молочной железы патоморфолог, как правило, дает заключение о негативном крае при расположении опухоли от 1 до 5 мм от края резекции; о позитивном крае, если опухолевые клетки присутствуют в исследуемом материале, и о сомнительном или закрытом крае, когда опухолевые клетки располагаются на расстоянии менее 1 мм от края резекции. При раке молочной железы для срочного гистологического исследования доставляется удаленная опухоль и исследуется один или два края ближайших к опухолевому узлу. Из 87 исследованных краев резекции опухоль обнаружена в 12 (13,8%). В 3 (4%) наблюдениях положительный край резекции установлен только при плановом гистологическом исследовании, что потребовало повторной операции. Факторами, определяющими гистологическую гиподиагностику при СИМД, являются обширный внутрипротоковый компонент и инвазивная дольковая карцинома.

При раке молочной железы проводят срочное цитологическое исследование нижнего и верхнего краев резекции, подсосковой зоны, иногда исследуют медиальный и латеральный края. У 2,5% больных в крае резекции обнаружены опухолевые клетки. Ложноотрицательные цитологические заключения составили 1,2%.

Для исследования краев резекции при раке молочной железы часто доставляется жир, а паренхима молочной железы отсутствует, поэтому адекватно оценить абластичность не представляется возможным.

Оценка края резекции при раке желудка рекомендуется для пациентов при T3 или T4 стадии заболевания, интраоперационно исследуют, как правило, проксимальный край резекции. Срочное гистологическое исследование позволило выявить опухолевый рост в крае резекции при раке желудка в 8% наблюдений. Положительный край был обусловлен инвазией опухоли подслизистого слоя, неопределяемой при макроскопическом исследовании (рис. 8).

При резекции легкого гистологическое исследование краев резекции применяется редко, за 2 года всего 11 наблюдений. Опухолевые клетки обнаружены только в одном наблюдении при неходжкинской лимфоме. Цитологически край резекции бронха исследовали в 17 наблюдениях, опухолевые клетки не обнаружены.

При раке пищевода опухолевые клетки по краю резекции обнаружены в 11,5%, в одном наблюдении опухоль по краю резекции выявлена только при плановом гистологическом исследовании.

Для оценки адекватности удаления шейки матки при трахелэктомии, выполняли поперечный срез толщиной 1—2 мм с ее резидуальной части для срочного гистологического исследования. С помощью CytoBrush из сохраняемого отрезка цервикального канала получали материал с последующим проведением интраоперационного цитологического анализа. Положительная граница резекции интраоперационно установлена у 5 (6%) из 81 больной. В одном случае, по данным срочного гистологического исследования, выявили рак in situ по краю резекции, в связи с чем произвели дополнительное дисковидное иссечение шейки матки, что позволило обеспечить отрицательную границу резекции и выполнить органосохраняющую операцию. В остальных 4 случаях произведена конверсия трахелэктомии в расширенную экстирпацию матки с транспозицией яичников. Положительная граница резекции в 2 случаях из 5 обнаружена при аденокарциноме, в 2 случаях при аденоплоскоклеточном раке и лишь в одном случае при плоскоклеточном гистотипе [8].

Исследование краев резекции при раке поджелудочной железы проведено в 6 наблюдениях, из них в 3 гистологически выявлена аденокарцинома.

В нашем центре широко применяется цитологическое исследование краев резекции при операциях на органах головы и шеи — опухолевые клетки выявлены в 6,8% наблюдений.

С целью определения абластичности краев резекции при онкоортопедических операциях исследование костного мозга на криостатных срезах практически не применяется, поэтому используется срочное цитологическое исследование. Достоверность исследования составляет 98,8%.

В целом 12% результатов интраоперационного морфологического исследования образцов тканей краев резекции показывают необходимость расширения оперативного вмешательства, чтобы сделать его адекватным.

Контроль информативности взятого материала при некоторых диагностических операциях

При опухолях мягких тканей и костей, средостения диагноз возможен только при комплексном клинико-морфологическом исследовании с обязательным применением методов иммуногистохимии, а также во многих случаях молекулярно-генетических методов исследования. Интраоперационная морфологическая, в основном цитологическая диагностика применяется с целью контроля информативности взятого материала для планового гистологического исследования и по информативности не уступает исследованию замороженных срезов. По данным некоторых авторов, диагноз был бы невозможен без цитологического исследования. Это, как правило, лимфома, плазмоцитома, саркома Юинга, метастатическая карцинома, метастатическая меланома, рак из клеток Меркеля, липосаркома. Для малоклеточных, фиброзных, миксоидных и опухолей из жировой ткани роль цитологического исследования отпечатков ограничена.

СИМД остается незаменимой в онкологии, так как способна уточнить информацию о характере патологического процесса, степени его распространения, состояния окружающих тканей и краев резекции, что необходимо при выборе адекватного хирургического вмешательства. Однако, при неясном диагнозе и при небольшом количестве полученного материала не следует любой ценой добиваться интраоперационного морфологического исследования, особенно если речь идет о редких опухолях и неинвазивном раке.

Чувствительность гистологического метода при СИМД составляет 98%, специфичность — 99%, чувствительность цитологического метода при СИМД составляет 95%, специфичность — 96%. Гистологическая гипердиагностика при срочном исследовании составляет 0,5%, гиподиагностика 1%, цитологическая гипердиагностика  — 3%, гиподиагностика — 9%. Заключения в предположительной форме при срочном гистологическом исследовании составляют 2%, при цитологическом — 11%. В 12% результатов интраоперационного морфологического исследования образцов тканей краев резекции показывают необходимость расширения оперативного вмешательства. Неинформативный материал при срочном исследовании достигает 2—5%, в основном при срочном цитологическом исследовании.

Золотым стандартом морфологического исследования является комплексное цитологическое и гистологическое исследования, которые являются взаимодополняющими. Необходимо подчеркнуть значение междисциплинарного подхода к диагностике, в том числе и интраоперационной, включая клинические данные и результаты инструментальных методов исследования с целью достижения точного диагноза.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Н.Н.В.

Сбор и обработка материала: В.Ю.М., А.Г.Е., О.В.Б., Е.Н.С.

Статистическая обработка: О.В.Б., А.Н.П.

Написание текста: В.Н.Н., О.В.Б.

Редактирование: В.Н.Н.

Конфликт интересов отсутствует.